Implication de l'acide arachidonique dans l'activation des cellules epitheliales pulmonaires par l'histamine

par FABIO QUARTULLI

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de Bernard Pipy.

Soutenue en 1998

à Toulouse 3 .

mots clés

Résumé

De nombreuses cellules controlent les processus qui mettent en place et perennisent l'inflammation pulmonaire, caracteristique principale de nombreuses maladies des voies aeriennes. Parmi ces cellules, celles constituant l'epithelium pulmonaire jouent un role pivot. En effet, les cellules epitheliales ne forment pas seulement une barriere passive. En reponse a des mediateurs de l'inflammation, elles produisent et secretent de nombreuses molecules effectrices sur le site inflammatoire. L'histamine fait partie des mediateurs auxquels sont sensibles les cellules epitheliales. Dans ce travail, nous nous sommes attaches a etudier la signalisation stimulee par l'histamine conduisant a la liberation d'acide arachidonique (aa) et a la production des eicosanoides par la lignee epitheliale pulmonaire humaine w126va4. L'aa joue un role essentiel dans l'inflammation en tant que precurseur des eicosanoides. Nous montrons que l'histamine active une liberation biphasique de l'aa dans les cellules w126va4. La premiere phase, immediate et transitoire (0-30 s), coincide avec l'induction d'une mobilisation de calcium (0-60 s). Nous montrons qu'un couplage par une proteine g entre les recepteurs a l'histamine h#1 et une phospholipase a#2 cytosolique est a l'origine de la mobilisation de calcium. En effet, l'aa libere par l'activation d'une phospholipase a#2 cytosolique entraine, de facon concomitante et independante, une sortie du calcium des stocks intracellulaires et une entree de calcium extracellulaire. Ceci suggere un role de l'aa dans le systeme calcique non-capacitatif. La deuxieme phase de liberation d'aa (15-60 min) est associee a la formation d'eicosanoides par les cellules w126va4. Elle est dependante de la mobilisation de calcium induite par l'histamine via ses recepteurs h#1. De plus, nous montrons que les recepteurs a l'histamine h#2 sont impliques dans le metabolisme de l'aa stimule par l'histamine, probablement par une voie dependante de la proteine kinase a. Notre travail etablit egalement que les voies de signalisation declenchees par l'histamine sont la cible des effets pharmacologiques d'un anti-inflammatoire des voies aeriennes, le fenspiride. Nos resultats renforcent l'interet a developper des etudes biochimiques et pharmacologiques afin de mieux comprendre les mecanismes d'action de l'histamine sur les cellules epitheliales pulmonaires.

Titre traduit

Involvement of arachidonic acid in pulmonary epithelial cell activation by histamine

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