Thèse soutenue

Effets de deux agents chimioprotecteurs, l'oltipraz et le sulforaphane, sur l'expression des cytochromes p-450 et des glutathion transferases hepatiques en situation normale et inflammatoire
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Auteur / Autrice : Karine Mahéo
Direction : André Guillouzo
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie
Date : Soutenance en 1998
Etablissement(s) : Rennes 1

Résumé

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Les dithiolethiones, les isothiocyanates constituent deux familles de molecules dont les proprietes chimioprotectrices ont ete associees a leurs capacites d'induire des enzymes de conjugaison, en particulier les glutathion transferases qui jouent un role majeur dans l'inactivation des metabolites toxiques ou cancerigenes. Toutefois, l'oltipraz s'est revele etre egalement un inhibiteur des cytochromes p-450 dans les hepatocytes humains en culture primaire. L'objectif de ce travail a ete de preciser les mecanismes d'action de ces deux molecules au niveau du foie. Nous avons confirme par des etudes in vitro et in vivo chez le rat, que l'oltipraz est un inhibiteur, bien que transitoire, de differents cytochromes p-450. Il est egalement inducteur de ceux-ci apres 24 heures ou plus de traitement. Le sulforaphane est egalement un inducteur des glutathion transferases et un inhibiteur de cytochromes p-450 dans les hepatocytes de rat d'homme. Les individus a risque qui representent de bons candidats pour la chimioprotection peuvent etre en situation inflammatoire ou infectieuse, ce qui se traduit par une alteration de la capacite de biotransformation des xenobiotiques associee a une production accrue des cytokines proinflammatoires. Nous avons demontre que certaines glutathion transferases sont inhibees par l'interleukine 1 a partir d'hepatocytes de rat en culture primaire. De plus, cette cytokine est capable d'antagoniser fortement, sinon totalement, l'induction par l'oltipraz des glutathion transferases chez le rat et chez l'homme. Au total, nos travaux demontrent que les cytochromes p-450 sont egalement une cible des agents chimioprotecteurs et que ces derniers ont un mode d'action beaucoup plus complexe que celui decrit auparavant. Il apparait donc justifier d'envisager des strategies de chimioprotection en fonction du carcinogene concerne, des capacites metaboliques de l'organisme et des principaux organes cibles.