Contribution à l'étude du polymorphisme génétique des hémoglobines humaines et du mécanisme de l'induction par l'hydroxyurée du gène gamma de globine chez les patients drépanocytaires

par Ibtissam Chami

Thèse de doctorat en Biochimie. Biologie moléculaire et cellulaire

Sous la direction de Frédéric Galacteros.

Soutenue en 1998

à Paris 12 .

mots clés

• Polymorphisme génétique
• Hémoglobinopathie
• Drépanocytose

Résumé

Une mutation de l'hemoglobine (hb) peut etre caracterisee par un systeme d'identification combinant six methodes electrophoretiques associees ou non a l'etude structurale du variant et a ses proprietes fonctionnelles et physicochimiques. De nombreux variants de l'hb ont ete ainsi identifies et caracterises dans les groupes ethniques nord africain (algerie, maroc et tunisie) et francais. L'analyse de la diversite de ces variants et l'etude de leur repartition geographique dans les contextes respectifs maghrebin et francais ont montre que les flux migratoires ont conduit a l'apparition dans ces regions de variants pouvant etre consideres comme des marqueurs anthropologiques (hb setif, hb j broussais). Cette etude a permis d'apprecier le polymorphisme important de l'hb dans ces populations. Certains variants en s'associant a la drepanocytose conduisent a l'apparition de syndromes drepanocytaires majeurs dont la pathologie est similaire a la drepanocytose. La reactivation du gene de globine par l'hydroxyuree est une approche therapeutique de cette hemoglobinopathie. En raison de l'heterogeneite de la reponse clinique et de l'induction de l'hbf des patients traites, nous avons mis en place une methodologie d'interet clinique qui a permis de determiner un parametre predictif : la sensibilite in vitro en presence d'hu des progeniteurs erythroides de patients drepanocytaires. Dans l'etude du mecanisme d'action de l'hu dans la reactivation du gene , nous avons montre dans la lignee erythroide une correlation sous l'effet de l'hu, entre la variation de l'expression du gene p21 et la variation de la synthese de l'hbf. Cette correlation peut expliquer l'effet hypomethylant de l'hu au niveau du gene de globine.

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