Immunopathologie de la chromomycose : aspects pathologiques, immunologiques et thérapeutiques

Immunopathology of chromoblastomycosis a pathologic, immunologic and therapeutic approach

• Auteur / Autrice : Philippe Esterre
• Direction : René Houin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé. Parasitologie
• Date : Soutenance en 1998
• Etablissement(s) : Paris 12
• Jury : Président / Présidente : Bertrand Dupont
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Dominique Chabasse, Sylvie Ricard-Blum

Mots clés

Mots clés contrôlés

Immunocytochimie

Fibrose

Peau

Granulome

Résumé

Mycose généralement tropicale, la chomomycose a fait l’objet d’un nombre limité d’investigations immunopathologiques. Nous avons utilisé différents outils de Pathologie moderne pour préciser la nature des cellules immunocompétentes présentes dans la lésion cutanée (abcès à polynucléaires neutrophiles (ION3+, NP57+) contenant de caractéristiques « cellules fumagoïdes », macrophages activés (CD68+, HLA-DR+, MMP9+, Mac387- et secrétant du TNF-∝), cellules géantes de type Langhans, peu de lymphocytes T (CD3+, pas d’IFN-γ) ainsi que le profil matriciel des zones fibreuses associées à cette réaction granulomateuse. On trouve en périphérie des granulomes des macrophages résidents (« histiocytes » CD68+, Mac387+) et des fibroblastes (5B5+, source principale de secrétion du TGF-β ainsi que d’une matrice extracellulaire relativement dense). Le centre des lésions montre une fibrose envahissant tout le derme, repoussant les annexes en périphérie. De discrètes travées inflammatoires persistent au sein de ce tissu remanié. Des fibroblastes fortement synthétiseurs de collagène (PINP+, Nε γGL+) et de nombreux mastocytes y sont dispersés. On n’observe jamais de dégradation cellulaire (par des fibroclastes ou des macrophages) ou extracellulaire (pas d’élastase ni de métalloprotéases (MMP-1 et MMP-9). Ces informations sont interprétées comme caractéristiques d’une fibrose en partie irréversible. La réponse humorale montre un profil antigénique, analysé par imunoempreinte, complexe et variable et comprenant un volet d’autoimmunité (anticorps anti-cytoplasme de neutrophiles : ANCA). La mise au point d’une technique de type ELISA a permis, au plan séroépidémiologique, de démontrer l’existence de séropositifs en zone d’endémie. Dermatite verruqueuse d’évolution chronique, la chromomycose restait jusqu’à peu une maladie orpheline au plan thérapeutique. A la suite d’un essai thérapeutique multicentrique réalisé à Madagascar, la terbinafine a fait preuve d’une remarquable efficacité thérapeutique (plus de 80% de guérison après un an), d’une très bonne tolérance, ainsi que d’un surprenant effet anti-fibrosant qui mériterait d’être confirmé in vitro. A l’avenir, des traitements associant chimiothérapies antifongique et antifibrosante sont envisagés.

Generally described as a tropical disease, chromoblastomycosis has little been investigated on an immunopathologie point of view. We used different tools of modern pathology, in order to describe the immunocompetent cells present in vivo in the cutaneous lesion (polymorphonuclear neutrophils (ION3+, NP57+) with characteristics “fumagoid cells” inside, activated macrophages (CD68+, HLA-DR+, MMP-9+, Mac387- and secreting TNF-∝), giant celles of the Langhans type, few lymphocytes (CD3+, no IFN-γ) and also the extracellular matrix profile of the granuloma-associated fibrous areas. We found in the periphery of granulomas many resident macrophages (so-called ‘histiocytes” CD68+, Mac387+) and fibroblast (5B5+, main sourc of TGF-β and extracellular matrix components). In the center of the lesions is observed a very dense extracellular matrix, involving the whole dermis and leading to a dissociated pattern of the skin adnexae. Reduced inflammatory trabeculae are persisting within this dense fibrosis. Highly synthetizing fibroblasts (PINP+, Nε γGL+) and numerous mast cells are also observed. The absence of any demonstration of cellular (by fibroclast or macrophages) or extracellular (no elastase nor metalloproteases MMP-1 or MMP-9) degradation is interpreted as characteristic of a partially non-reversible fibrosis. The humoral response shows an antigenic profile, as observed by western-blotting, quite complex and variable, including an autoimmune part (with ANCA : anti-neutropil cytoplasmic antibodies). The validation of an ELISA-based technique of diagnosis permitted to identify, in endemic zones, a non-negligible proportion of healthy seropositive inhabitants. Chromoblastomycosis was considered, little time ago, as an orpheline disease. At the end of a multicentric therapeutic trial organized in Madagascar, terbinafine showed a high efficiency (more than 80% of cure after one year), a very good tolerance and, surprisingly, an anti-fibrotic effect with needs to be investigated in vitro. In the future, chemotherapeutic associations between antifongic and antifibrotic drugs will be considered.