Topologie du site actif des cytochromes p450 2c9 et 2c18: modélisation par homologie et mise au point de de substrats et inhibiteurs spécifiques du p450 2c18

par Claire Minoletti-Hochepied

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de Daniel Mansuy.

Soutenue en 1998

à Paris 11 .

mots clés

Résumé

Les cytochromes p450 constituent une vaste famille de proteines heminiques impliquees dans la detoxification des organismes vivants. Chez l'homme ces proteines participent au metabolisme de produits exogenes, en particulier de medicaments. Il est donc important de connaitre leur mode de fonctionnement afin de prevoir d'eventuelles interactions medicamenteuses et de prevenir des accidents therapeutiques. Ce travail a eu pour but de determiner les caracteristiques de la sous-famille de p450 2c humains. L'un de ses membres, le p450 2c9, etait deja connu pour participer au metabolisme d'anti-inflammatoires non steroidiens d'usage courant et avait fait l'objet d'une etude approfondie a l'ura 400. Les trois autres membres de cette sous-famille, les p450 2c8, 2c18 et 2c9, etaient tres mal connus jusqu'alors. Le but de ce travail etait donc de determiner les specificites biochimiques et la topologie de sites actifs des autres p450 2c, ainsi que de preparer des substrats et inhibiteurs specifiques de chacune de ces isoformes suivant une methode prealablement utilisee dans le cas du p450 2c9. Les etudes realisees ont permis d'une part de caracteriser les cyrochromes p450 2c exprimes dans differentes souches de levure, d'autre part de montrer les criteres de reconnaissance suivis par le p450 2c18 et de preparer plusieurs substrats et inhibiteurs verifiant ces criteres et specifiques de ce p450, derivant de l'acide tienilique, du diclofenac ou du sulfaphenazole. La construction par homologie de modeles tridimensionnels de complexes enzyme-substrat nous a permis de proposer un mecanisme de reconnaissance des proprietes particulieres des substrats des p450 2c. Les hypotheses avancees permettent de rendre compte des differences de specificite de substrat en fonction du p450 2c considere.

Titre traduit

Active site topology of cytochromes p450 2c9 and 2c18 : homology modeling and development of substrates and inhibitors specific for p450 2c18

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