Virus de l'hepatite b et cancer du foie : role de la proteine hbx

par OLIVIER TERRADILLOS

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Marie-Annick Buendia.

Soutenue en 1998

à Paris 7 .

mots clés

Résumé

L'infection chronique par le virus de l'hepatite b (vhb) est etroitement liee au developpement du cancer du foie chez l'homme, mais les mecanismes impliques dans l'hepatocarcinogenese associee au vhb restent mal connus. Nous avons entrepris l'etude des proprietes biologiques et oncogeniques d'hbx dans le foie in vivo en utilisant un modele transgenique. Les souris ax16 et pex7 ne developpent apparemment aucune pathologie, mais le potentiel oncogenique d'hbx a pu etre revele apres croisement avec des souris transgeniques pour l'oncogene dominant c-myc. Dans les souris transgeniques whv/c-myc, l'expression foie-specifique de c-myc sous controle de sequences regulatrices du virus whv est associee au developpement de carcinome hepatocellulaire (chc) dans 100% des cas apres un an en moyenne. L'expression d'hbx dans le foie des souris bi-transgeniques hbx-whv/c-myc provoque : (i) une acceleration de la carcinogenese hepatique, reduisant de l'esperance de vie de 25% par rapport a celle des animaux monotransgeniques whv/c-myc ; (ii) une proliferation accrue des hepatocytes ; (iii) une dysplasie plus precoce et plus severe en periode preneoplasique. L'ensemble des ces resultats nous a permis de suggerer pour hbx un role de promoteur de tumeur. Afin de mieux comprendre le role d'hbx dans le renouvellement des hepatocytes en periode preneoplasique, nous avons analyse les taux de proliferation et d'apoptose spontanees chez les souris simple et double transgeniques. La forte expression d'hbx est associee a une augmentation de l'apoptose chez les animaux nouveau-nes. De plus, en croisant les souris hbx avec des souris invalidees pour p53, nous avons montre que l'apoptose induite par hbx n'etait pas mediee par p53. Enfin, apres croisement des souris hbx avec des souris transgeniques bcl-2 et bcl-x l, il semble que l'expression des genes anti-apoptotiques bcl-2 et bcl-x l ne puisse bloquer l'augmentation d'apoptose induite par hbx. La fonction pro-apoptotique d'hbx est apparement contradictoire a la propagation du vhb et aussi a son role dans la tumorigenese hepatique. Il est possible que l'apoptose accrue suivie d'une regeneration cellulaire puisse conduire a la selection d'hepatocytes ayant acquis une resistance a la mort cellulaire. Ces hepatocytes genetiquement modifies pourraient etre a l'origine du developpement de tumeurs dans le foie des patients chroniquement infectes par le vhb.

Pas de résumé disponible.