Genetique des ataxies cerebelleuses autosomiques dominantes : localisation genetique, identification, caracterisation et etude de l'origine des mutations instables des genes sca3/mjd et sca7

• Auteur / Autrice : Giovanni Stevanin
• Direction : Alexis Brice
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1998
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

Les ataxies cerebelleuses autosomiques dominantes constituent un groupe heterogene d'affections neurodegeneratives. Nous avons localise 2 des genes impliques : sca3 sur le chromosome 14 et sca7 sur le chromosome 3. Nous avons ensuite montre que l'expansion d'une repetition cag dans le gene mjd1, implique dans une ataxie cliniquement proche localise dans la meme region que sca3, la maladie de machado-joseph, est aussi responsable du phenotype sca3. Une expansion d'un triplet cag etait egalement suspectee dans la forme sca7 en raison de l'observation chez les patients d'une anticipation de l'age de debut et d'une proteine portant une longue repetition de polyglutamine (codee par cag). Un clone contenant une repetition cag a ete isole a partir d'un yac de la region candidate et comportait de 4 a 35 repetitions sur les chromosomes normaux contre 37 a plus de 230 chez les patients. L'adnc sca7 a ensuite ete isole et code pour une proteine de 892 aa de fonction inconnue. L'analyse de vastes cohortes de patients portant la mutation sca3 ou sca7 montre : a) correlation negative entre age de debut et nombre de cag pathologique, b) instabilite de la sequence repetee lors des transmissions rendant compte de l'anticipation de l'age de debut, plus marquee pour sca7, notamment lors des transmissions paternelles, c) expression ubiquitaire des genes et d) influence de la taille de l'expansion sur le profil clinique des patients. L'analyse de marqueurs proches a permis de montrer la survenue independante d'au moins 4 mutations sca3 et un effet fondateur en france ainsi que l'existence d'un reservoir de chromosomes a risque pour l'expansion constitue par les grands alleles normaux. Ce mecanisme a ete valide grace a l'observation d'un cas de novo sca7 a partir d'un allele normal de grande taille. L'implication recente d'inclusions intranucleaires ubiquitinees dans les neurones des structures lesees dans ces affections ouvre la voie a la decouverte des processus neurodegeneratifs.