Thèse soutenue

Localisation de gènes impliqués dans les retards mentaux liés au chromosome X et identification du gène doublecortine, impliqué dans les hétérotopies sous corticales et les lissencéphalies liées au chromosome X
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Auteur / Autrice : Vincent des Portes
Direction : Jamel Chelly
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences médicales
Date : Soutenance en 1998
Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

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Le retard mental, défini par un quotient intellectuel (qi) inférieur à 70, est un motif très fréquent de consultation. Parmi les retards mentaux inexpliqués, le sex ratio est de quatre garçons pour une fille, évoquant l'implication majeure de gènes de retards mentaux situés sur le chromosome x (RMLX). De nombreux retards mentaux liés au chromosome x, appelés MRX, sont dits non spécifiques, car les sujets atteints ont un retard mental isolé, sans autre signe clinique ou biologique caractéristique qui permette de les différencier. Cette extrême hétérogénéité génétique des MRX nous a amenés à développer diverses stratégies pour définir des régions critiques de retard mental et à mettre en place un réseau de collaboration européen pour faciliter la validation des gènes candidats identifiés. Nous avons ainsi localisé par analyses de liaisons génétiques cinq gènes de retard mental. Parallèlement, la recherche systématique de délétions dans la région xp21. 3-22. 1 a permis d'identifier une délétion submicroscopique familiale associée à un retard mental. Deux gènes de retard mental non spécifiques ont été validés. Le premier, oligophrenine 1, qui code pour une protéine de la famille rho-gap, a été cloné après caractérisation moléculaire d'une translocation x ; autosome puis validé par la découverte d'une mutation ponctuelle dans une famille MRX. Utilisant une stratégie de gène candidat, un deuxième gène, rab-gdi a été validé par l'identification de mutations ponctuelles dans deux familles MRX. Par ailleurs, nous avons entrepris la localisation par analyses de liaisons génétiques du syndrome x-lis/hlsc (lissencéphalies liées à l'x / hétérotopies laminaires sous corticales). Il s'agit d'un trouble de migration neuronale caractérisé par une lissencéphalie chez les garçons hemizygotes et des hétérotopies sous corticales chez les filles hétérozygotes. Nous avons ensuite établi une carte physique de la région critique en xq22. 3, identifié un transcrit de 9,5 kb exprimé exclusivement dans le cerveau fœtal, puis cloné et validé le gène responsable, que nous avons appelé doublecortine. Ce gène majeur, qui est impliqué dans plus de 90% des hlsc, interviendrait vraisemblablement dans la translocation du noyau des neurones migratoires, en interaction avec le cytosquelette.