Nouveaux agents de transfection pour la therapie genique : conception et synthese d'un lipide cationique, d'un lipide neutre, et d'un derive de l-lysine

par CHAWKI BOU KARIM

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de K. Antonakis.

Soutenue en 1998

à Paris 6 .

mots clés

Résumé

L'apport d'adn exogene peut corriger les cellules genetiquement alterees et, eventuellement, contribuer au traitement d'autres pathologies, telles que les maladies cardiovasculaires. Un des facteurs le plus important de ce principe, appele therapie genique, est la vectorisation de l'adn. Les vecteurs viraux posent un certain nombre de problemes de securite, ce qui a reduit leur champs d'application et a encourage les chercheurs a envisager les traitements a l'aide des vecteurs non viraux. La presente recherche se situe dans ce cadre de la therapie genique par vectorisation non virale. Nous visons l'optimisation de l'efficacite de transfection des cytofectins, et ce, moyennant l'etude de leur relation structure-activite et l'elaboration de nouveaux adjuvants de transfection. Le resultat de ce travail est l'obtention d'un intermediaire cle, qui est le 5-benzyloxy-4-benzyloxymethylpentanal, a partir duquel, nous avons developpe trois voies de synthese differentes : la premiere voie, basee sur la reaction de strecker, a fourni un nouveau cytofectin ayant pour tete cationique un derive a chaine laterale diaminee de lysine, liee a la dioctadecylamine par la glycine. La seconde, concernant l'oxydation de l'alcool allylique genere par la reaction de grignard, a fourni un nouveau lipide neutre non zwitterionique et possedant un triol comme partie neutre. La troisieme methodologie est basee sur l'epoxydation asymetrique de ce meme alcool allylique par la reaction de sharpless. Elle a fourni un intermediaire devant aboutir au derive a chaine laterale diaminee de l-lysine. Ces molecules ont ete synthetisees afin d'ameliorer l'efficacite de transfection par vectorisation non virale, ce qui devra etre confirme par l'etude de leurs proprietes biologiques.

Titre traduit

New transfection agents for gene therapy : conception and synthesis of cationic lipid, neutral lipid, and l-lysine derivative

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