Synthese regiospecifique et proprietes de derives monosubstitues du xylitol et du d-mannose

• Auteur / Autrice : OLIVIER DOUILLET
• Direction : Pierre Villa
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1998
• Etablissement(s) : Amiens

Résumé

Ce travail decrit la synthese regiospecifique et l'etude des proprietes physico-chimiques ou biologiques de cinq nouvelles familles de derives du xylitol et du d-mannose de formule generale 1-z-r-2,3-o-isopropylidene-d,l-xylitol, 1-z-r-d,l-xylitol et acyl 2,3-o-isopropylidene--d-mannofuranoside. L'aglycone r (chaine alkyle, fluoroalkyle, arylalkyle, aryle substituee) est introduit de maniere regiospecifique sous forme d'ester carboxylique (z = oco), d'ester carbamique (z = ocx-nh ; x = o, s), d'ether (z = o), d'ether-thioether (z = o-c 3h 6-s) ou de thioether (z = s). Cette gamme de composes comprend aussi les derives bicatenaires (1,5-di-o-n-octyl-d,l-xylitol et 1-o-n-octyl-5-desoxy-5-s-n-octyl-d,l-xylitol) resultant de l'addition du n-octanol ou du n-octyl-mercaptan sur le 4,5-anhydro-2,3-o-isopropylidene-1-o-n-octyl-d,l-xylitol, ainsi que les derives bolaamphiphiles obtenus par esterification d'un diacide par deux unites xylitol. Le caractere amphiphile des composes de formule generale 1-z-r-d,l-xylitol a ete etudie par la mesure de la concentration micellaire critique (cmc) et du rapport hydrophile-lipophile (hlb), ainsi que par l'etude des transitions de phases thermotropes et/ou lyotropes. Les esters n-butyrique et phenylalkylcarboxyliques (z-r = oco-n-c 3h 7 ; oco-(ch 2) n-ph, n = 1-3) du xylitol, du 2,3-o-isopropylidene-d,l-xylitol et du 2,3-o-isopropylidene--d-mannoside ont fait l'objet d'une etude de stabilite en solution aqueuse et de toxicite aigue (dl50) chez la souris. Les esters n-butyriques correspondants ont montre des potentialites therapeutiques interessantes d'une part comme antitumoraux sur les tumeurs solides et les leucemies et d'autre part comme stimulants de la synthese d'hemoglobine foetale (thalassemies). Ils ont fait l'objet d'un brevet (fr 9409348, extension pct fr 9500743, wo 96/034110) en phase d'extension aux pays non europeens.