Régulation transcriptionnelle de la neurogenèse : rôles et interactions des homéoprotéines Phox2a et Phox2b chez la souris

Transcriptional regulation of neurogenesis : roles and interactions of the two homeobox proteins Phox2a and Phox2b in the mouse

• Auteur / Autrice : Xavier Morin
• Direction : Jean-François Brunet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et microbiologie
• Date : Soutenance en 1998
• Etablissement(s) : Aix-Marseille 2
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université d'Aix-Marseille II. Faculté des sciences

Résumé

Au cours de la neurogenese, la generation d'une multitude de types neuronaux differents implique un controle transcriptionnel extremement precis des genes effecteurs de la differenciation. Les genes paralogues phox2a et phox2b codent pour des facteurs de transcription a homeodomaine presents specifiquement dans certaines classes de neurones des systemes nerveux central et peripherique, en particulier dans tous les territoires de l'embryon qui expriment de facon permanente ou transitoire des traits de differenciation noradrenergique. Une fonction des genes phox2 pourrait etre d'engager les cellules dans cette voie de differenciation. Les travaux presentes dans cette these ont consiste a introduire une mutation nulle dans le locus phox2a, et a etudier le phenotype des souris mutantes. La mutation entraine l'agenesie ou l'hypoplasie de certains territoires d'expression de phox2a. En particulier, apres s'etre agregee normalement sous forme de ganglions, la composante d'origine placodale des ganglions sensoriels craniens vii, ix et x degenere en raison d'une apoptose massive. Ce defaut pourrait etre du a la deregulation observee chez les mutants du gene codant pour la sous-unite ret du recepteur du facteur neurotrophique gdnf, dont ces neurones dependent pour leur survie. L'expression du gene codant pour l'enzyme-cle de la voie de synthese de la noradrenaline, la dopamine -hydroxylase, est egalement abolie dans ces structures, fournissant la premiere demonstration in vivo de l'implication de phox2a dans la regulation de ce gene et dans la determination du phenotype noradrenergique. Certains sites d'expression de phox2a sont epargnes par la mutation, peut-etre en raison d'une fonction compensatrice de phox2b : chez les mutants, l'expression de phox2b est maintenue dans les territoires ou il precede normalement phox2a, et abolie dans les territoires affectes, ou phox2a est normalement exprime le premier. Cette observation suggere qu'a chacun des deux genes correspond un patron primaire d'expression specifique, et qu'un mecanisme de regulation croisee entre les deux genes est responsable secondairement de leur coexpression. Il sera interessant de determiner si ces deux genes sont interchangeables ou s'ils regulent des aspects complementaires de la differenciation neuronale.