Etude de polymorphismes génomiques chez l'homme ; application de leur étude à la génétique de populations et à la génétique du diabète insulino-dépendant

par Nourdine Bouzekri

Thèse de doctorat en Génétique humaine

Sous la direction de Anne Cambon-Thomsen.

Soutenue en 1997

à Toulouse 3 .

mots clés

• Diabète insulinodépendant -- Épidémiologie
• Génétique des populations
• Polymorphisme génétique

Résumé

Plusieurs types de polymorphismes d'adn existent : variants de sequence de gene, polymorphisme de restriction de taille, insertion ou deletion, sequences repetees etc. Ces polymorphismes peuvent etre utilises comme marqueurs dans de nombreuses categories d'etudes. Parmi celles-ci, les etudes de maladies genetiques et les etudes de populations tiennent une part preponderante. Dans une premiere partie, nous nous sommes interesses a l'analyse et l'utilisation d'un certain type de polymorphisme d'adn repete, un minisatellite sur le chromosome y, dans les etudes de population et d'evolution humaine. Ce minisatellite est analyse par la technique de minisatellite variant repeat (mvr) qui permet d'obtenir une cartographie specifique pour chaque individu et ainsi de rendre possible les etudes de diversite genetique humaine. Nous avons mis en evidence un phenomene d'homogeneisation d'une nouvelle mutation tout le long du minisatellite. Ceci nous a permis de mettre au point une nouvelle mvr pour etudier la distribution de cette mutation dans une etude de population : cette mutation est specifique d'un groupe de chromosomes y d'origine africaine. Cette approche permet egalement de mieux comprendre les processus de mutation au niveau d'un minisatellite et de proposer un modele de mutation pour ce locus haploide : echange inegal de chromatides soeurs avec un processus de reparation biaise aboutissant a l'homogeneisation de cette mutation tout au long du minisatellite. Dans une deuxieme partie, nous avons analyse leurs apports dans le cas du diabete insulino-dependant (did) ou diabete de type 1, maladie auto-immune caracterisee par la destruction selective des cellules productrices d'insuline au niveau du pancreas. Cette pathologie est sous l'influence de facteurs genetiques et environnementaux. La composante genetique est plurigenique : le locus majeur de susceptibilite se trouve dans le complexe majeur d'histocompatibilite (cmh) sur le bras court du chromosome 6, un deuxieme locus se trouve dans la region du gene de l'insuline sur le chromosome 11, d'autres genes sont localises dans diverses regions du genome. Nous avons utilise un minisatellite decrit dans la region du gene de l'insuline ou nous avons participe a la localisation du locus de susceptibilite au niveau du minisatellite en 5' du gene de l'insuline ; ensuite nous avons montre un phenomene de transmission preferentielle d'alleles particuliers selon l'origine parentale ; cette etude d'epidemiologie genetique a ete realisee sur la population genetiquement homogene du sud-ouest de la france (basques, bearnais). Enfin nous avons explore certains microsatellites de la region centrale du cmh pour caracteriser des haplotypes hla, notamment un haplotype connu comme etant associe au did.

Titre traduit

Study of genomic polymorphisms in human ; application of their study to population and insulin-dependent diabetes genetics

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