Synthèse, étude enzymologique et modélisation moléculaire d'inhibiteurs de la monophosphoglycerate mutase de levure et de la bisphosphoglycerate mutase humaine

par Pierre de Macedo Puyau

Thèse de doctorat en Chimie des biomolécules et applications

Sous la direction de Jean-Jacques Périé.

Soutenue le 28-08-2031

à Toulouse 3 .

mots clés

Résumé

Le 2,3-diphosphoglycerate, effecteur de l'affinite de l'hemoglobine en oxygene, est a l'origine de troubles musculaires et cardio-vasculaires lorsque sa concentration n'est pas convenablement regulee. Le travail de recherche constituant ce document a ete mene dans le but de reguler le taux de 2,3-diphosphoglycerate erythrocitaire a travers l'inhibition de l'activite phosphatase de l'enzyme bisphosphoglycerate mutase a l'origine de la consommation de ce metabolite. Apres une mise au point bibliographique sur les phosphoglycerates mutases, les differentes strategies de synthese d'inhibiteurs specifiques sont enoncees, ceci en vue d'obtenir une meilleure connaissance du mecanisme reactionnel, ainsi que la synthese d'inhibiteurs de type irreversible. Ainsi sont decrites les syntheses d'analogues des differents substrats diphosphoryles des enzymes : le 1,3-diphosphoglycerate et le 2,3-diphosphoglycerate, ainsi que celles d'analogues du cofacteur de l'activite phosphatase : le 2-phosphoglycolate. Les effets des differents composes obtenus sont ensuite etudies sur deux types distincts d'enzyme : la monophosphoglycerate mutase de levure et la bisphosphoglycerate mutase humaine, par des methodes de cinetique enzymatique ainsi que par radio marquage au #3#3p. Les resultats obtenus sont ensuite approfondis par modelisation moleculaire de l'enzyme monophosphoglycerate mutase de levure en presence des inhibiteurs determines. Ces differentes etudes permettront de confirmer ainsi que d'affiner les strategies mises au point. Les composes ont ete dans un dernier temps testes sur d'autres enzymes de la glycolyse : aldolase, glyceraldehyde phosphate deshydrogenase et phosphoglycerate kinase, car ils apparaissent comme etant aussi des analogues de leurs substrats. Ces molecules pourraient alors avoir un interet therapeutique contre certains parasites (trypanosomes, leishmanias) chez qui la glycolyse est un metabolisme essentiel.

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