Réactivité des monocytes-macrophages au cours de leur transformation en cellules spumeuses par les lipoprotéines de faible densité modifiées. Etudes expérimentales et cliniques. Implication dans l'athérosclérose

par Cécile Pollaud-Chérion

Thèse de doctorat en Physiopathologie humaine

Sous la direction de Bernard Pipy.

Soutenue en 1997

à Toulouse 3 .

mots clés

Résumé

Au cours de l'atherosclerose la captation par les macrophages via les recepteurs scavengers (srs) des lipoproteines de faible densite (ldl) modifiees aboutit a leur transformation en cellules spumeuses, riches en cholesterol-ester, impliquees dans la formation des plaques d'atherome. Les macrophages contribuent egalement a la physiopathologie de l'atherosclerose en secretant differents mediateurs (cytokines, eicosanoides, radicaux libres oxygenes). Cette etude realisee sur des macrophages peritoneaux de rats et sur des monocytes de patients hypercholesterolemiques type iia (hc) vise a une meilleure connaissance de la reactivite et du role des monocytes-macrophages dans cette pathologie. Une premiere partie a permis de montrer, sur des macrophages peritoneaux de rats, que les ldl acetylees (ldlac) (i) augmentent la mobilisation de l'arachidonate des phospholipides et son esterification en cholesterol-arachidonate au cours de leur transformation en macrophages spumeux, au detriment de la production des eicosanoides ; (ii) stimulent la production de tumor necrosis factor-alpha (tnf-alpha) par un mecanisme impliquant une liberation rapide de calcium des reserves inositol-phosphate-dependantes et une liberation soutenue liee a un influx de calcium et a une mobilisation du calcium des reserves sensibles a la ryanodine. Cette etude etablit le role de l'arachidonate comme second messager, via les srs de classe a, dans l'augmentation de calcium et la production de tnf-alpha. Dans une deuxieme partie un protocole clinique a permis d'etablir une difference de reactivite des monocytes hc par rapport a ceux de volontaires sains (vs). Les ldlac mobilisent l'arachidonate des phospholipides et stimulent la production de tnf-alpha des deux types de monocytes mais les monocytes hc sont moins reactifs que ceux des vs. Secondairement les ldlac induisent une inhibition de la production de tnf-alpha en reponse a un stimulus inflammatoire. Ce travail permet de progresser dans la comprehension du role des monocytes-macrophages dans l'atherosclerose

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