Les dioxazaphosphocanes inhibiteurs de phospholipases A2 et analogues de l'acide lysophosphatidique. Synthèses, réactivité, propriétés physicochimiques

par Jean-Michel Grévy

Thèse de doctorat en Chimie des biomolécules et applications

Sous la direction de Jacques Bellan.

Soutenue en 1997

à Toulouse 3 .

mots clés

Résumé

La partie bibliographique de cette these est une mise au point sur les phospholipases a#2 (pla#2) et l'acide lysophosphatidique (lpa). Afin de mieux comprendre leur mode d'action, nous avons synthetise divers dioxazaphosphocanes d(phosphodiesters cycliques) a partir de bicyclophosphanes, dans le but de les etudier en tant qu'inhibiteurs selectifs. Nous avons apporte de nettes ameliorations dans la synthese des bicyclophosphanes dont l'action sur divers composes a hydrogenes acides (acides carboxyliques, sulfoniques, aminoacides, hydroxyacides) permet d'acceder aux composes d. Une reaction one pot originale a ete etudiee en partant des chlorures d'acides, elle permet de realiser la synthese d'analogues de phospholipides (substitution de la liaison p-h par les alcools et les aminoalcools) comportant le cycle d ainsi que des thiodioxazaphosphocanes. Les etudes des composes d par rmn #3#1p, #1h, #1#3c, la modelisation moleculaire, ainsi qu'une structure par diffraction des rayons x montrent une rotation empechee de la fonction amide conduisant a une asymetrie moleculaire. Du point de vue pharmacologique, nous avons montre que les composes d ne sont que de faibles inhibiteurs de la pla#2 a cause de l'absence du groupe polaire trouve dans les phospholipides naturels. Par contre les composes d a fonction p-h sont des antagonistes du lpa tandis que ceux a fonction p-oh sont des agonistes (action agregante et mitogenique). Par ailleurs, une longue chaine carbonee est necessaire a l'activite alors que la fonction carbonyle(amide) ne l'est pas. En partant de l'hypothese que les composes d doivent probablement interagir avec le recepteur du lpa, dans le but de le localiser, l'isoler et le purifier, certains ont ete transformes en sondes biologiques en essayant de conserver l'activite antagoniste. Un dioxazaphosphocane biotinyle a ete synthetise et revele une activite inhibitrice de l'effet agregant du lpa, son application en chromatographie d'affinite reste a realiser

Titre traduit

Dioxazaphosphocanes. Inhibitors of phospholipase a#2 and analogues of lysophosphatidic acid. Synthesis, reactivity and physicochemical properties

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