La thrombolyse : contribution à l'apport de sa régulation : possibilité thérapeutique

par Manouchehr Mirshahi

Thèse de doctorat en Biologie

Sous la direction de Claudine Soria.

Soutenue en 1997

à Rouen .

mots clés

• Thrombolyse
• Coagulation du sang
• Fibrine
• Fibrinolytiques
• Activateurs du plasminogène
• Lipoprotéine A
• Infarctus du myocarde -- Thérapeutique
• Traitement thrombolytique

Résumé

Les traitements thrombolytiques sont à l'heure actuelle très utilisés, principalement dans les infarctus du myocarde. Cependant, dans un nombre non négligeable de cas, la thérapeutique n'est pas efficace. Nous nous sommes donc intéressés à favoriser la thrombolyse, en agissant. Dans 2 orientations différentes : La 1ère consiste à favoriser la fixation du plasminogène au niveau du caillot A cet effet, nous avons préparé un anticorps monoclonal (A1D12) qui modifie la conformation du plasminogène, le rendant plus apte à se fixer au niveau du caillot et à être activé en plasmine par les activateurs du plasminogène. Cet anticorps lorsqu'il est incorporé au caillot ou lorsqu'il est ajouté à la solution fibrinolytique après la formation du caillot, augmente de façon très importante la dégradabilité de ce dernier. Cette activité est surtout observée lorsque l' agent thrombolytique utilisé est l'urokinase ou la pro-urokinase et lorsque l'anticorps est incorporé au caillot. Nous avons donc préparé un anticorps anti fibrine dans le but de préparer un double anticorps anti plasminogène d'une part et anti fibrine d'autre part pour cibler le plasminogène au niveau du caillot. L'anticorps anti fibrine que nous avons obtenu a été préparé à partie des cellules spléniques de souris immunisées par du fragment E de dégradation du fibrinogène traité par la thrombine. Nous avons obtenu un anticorps ayant une grande affinité pour la fibrine. Cet anticorps nous a permis également de mettre au point une technique de dosage de la fibrine soluble dans le plasma. Cette détermination de la fibrine soluble, effectuée en parallèle avec le dosage des D-dimères, devrait permettre de renseigner sur la balance coagulo-lytique des malades. La 2ème voie d'amélioration de la thrombolyse a consisté -à modifier la structuration du caillot pour le rendre plus accessible aux enzymes fibrinolytiques. C'est ainsi que nous avons montré que le pentasaccharide, - unité de base de l'héparine dépourvue d'activité anti thrombinique mais à forte activité anti Xa, en se fixant au caillot modifiait la structure du thrombus le. . Rendant plus perméable aux enzymes fibrinolytiques et donc plus dégradable par ces enzymes. Nous nous sommes également intéressés au rôle de la lipoprotéine (a) [Lp(a)] dans l'inhibition de la thrombolyse. Nous avons montré que la Lp(a), plutôt qu'être en compétition avec le plasminogène pour se fixer à la fibrine, bloquait la fibrinolyse en se fixant au plasminogène fixé sur le caillot, entraînant une diminution de l'activation de ce dernier par ses activateurs. L'anticorps anti plasminogène que nous avons présenté en se fixant sur la séquence du plasminogène qui réagit avec la Lp(a), bloque la fixation de la Lp(a) sur le plasminogène.

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