Analyse moleculaire des pathologies liees au chromosome y : determination du sexe, infertilite et effet anti-turner

Molecular analysis of human pathologies linked to the y chromosome : sex determination, infertility and anti-turner effect

• Auteur / Autrice : SANDRINE BARBAUX
• Direction : Marc Fellous
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1997
• Etablissement(s) : Paris 7

Résumé

Le chromosome y, un des plus petits chromosomes humains, existe en un seul exemplaire chez les hommes uniquement. La plupart des genes qu'il porte sont impliques dans des fonctions specifiques du sexe masculin. Notre interet s'est porte sur le role du chromosome y dans la determination sexuelle, l'infertilite et la prevention du syndrome de turner. Le chromosome y joue un role dominant dans la determination sexuelle chez les mammiferes. Des arguments biologiques et genetiques demontrent que la proteine codee par le gene sry localise en yp, est le facteur determinant le testicule chez l'homme. Afin de mieux comprendre sa fonction et sa regulation, nous avons analyse la sequence codante et les regions flanquantes du gene sry chez des femmes xy presentant une reversion sexuelle. Nous avons decouvert des mutations affectant l'integrite de la proteine sry, ainsi que son expression. Nous avons confirme le role du gene wt1 dans la determination sexuelle en l'associant pour la premiere fois avec le syndrome de frasier. L'haploinsuffisance d'une isoforme de wt1 est responsable du syndrome nephrotique et de la reversion sexuelle. L'analyse de l'integrite du bras long du y chez des patients atteints d'infertilite secretoire a mis en evidence des deletions dans 18% des cas. La localisation de ces deletions sur le chromosome y permet de localiser les regions necessaires a la spermatogenese. Nous avons de plus isole un nouveau gene, dazla, homologue a un gene du chromosome y. Son expression dans le testicule, sa conservation dans l'evolution et sa fonction dans le metabolisme des arn en font un bon candidat pour la spermatogenese. Enfin, nous avons etudie le role du chromosome y dans la prevention de signes du syndrome de turner. Par l'etude moleculaire de patients porteurs de deletions d'yq et atteints d'anomalies squeletiques, nous avons pu redefinir la region devant contenir des genes impliques dans la croissance et le developpement osseux.