Ontogenese du cyp2e1 hepatique humain : regulation de l'expression du gene cyp2e1 par demethylation des residus cpg

par MARIA ISABEL MEDEIROS BORBA VIEIRA

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de Thierry Cresteil.

Soutenue en 1997

à Paris 7 .

mots clés

Résumé

Les objectifs de ce travail ont ete l'etude de l'ontogenese du cyp2e1 hepatique humain et la mise en evidence des mecanismes moleculaire impliques dans le controle de l'expression du cyp2e1 au cours du developpement. Le cyp2e1 presente une expression uniquement postnatale : la proteine et les activites enzymatiques correspondantes apparaissent au cours des heures qui suivent la naissance, et augmentent graduellement jusqu'a l'age adulte. Le taux d'arnm cyp2e1 reste faible au cours de la periode perinatale, bien que la concentration de la proteine cyp2e1 augmente immediatement apres la naissance. Ceci suggere l'intervention d'un mecanisme post-transcriptionnel de regulation, probablement par stabilisation de la proteine par les corps cetoniques. A partir de l'age d'un mois, l'augmentation de l'arnm cyp2e1 est parallele a celle du contenu en cyp2e1 microsomal et permet de supposer que le controle de l'expression du cyp2e1 a lieu au niveau transcriptionnel. Les profils de methylation des sites hpall/mspl dans la partie 5', l'exon 1 et l'intron 1 du gene cyp2e1 ont ete compares. Des modifications de l'etat de methylation ont ete observees au niveau d'un site situe a 34 pb en aval de la boite tata et sites localises a l'interieur de l'intron 1. Ces sites sont methyles dans le foie de foetus et de nouveau-nes exprimant des taux faibles d'arnm cyp2e1. Leur demethylation est correlee a l'expression de l'arnm cyp2e1 chez les nouveau-nes et les adultes. Dans le poumon et le rein de foetus, de nouveau-ne et d'adulte, qui expriment des taux faibles d'arnm cyp2e1, les sites hpall/mspl sont egalement methyles, tandis qu'une demethylation partielle existe dans le placenta, exprimant des taux variables de transcrit. En conclusion, deux mecanismes interviennent dans le controle de l'expression du cyp2e1 : la stabilisation de la proteine au cours des jours qui suivent la naissance et l'activation transcriptionnelle du cyp2e1 associee a la demethylation des residus cpg.

Titre traduit

Expression of cyp2e1 in developing human liver : regulation of cyp2e1 gene expression by cpg demethylation

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