Expression et regulation par les hormones et cytokines des recepteurs -adrenergiques adipocytaires

Expression and regulation by hormones and cytokines of adipocyte beta-adrenoceptors

• Auteur / Autrice : Khadija El Hadri
• Direction : Bruno Fève
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie moléculaire et cellulaire
• Date : Soutenance en 1997
• Etablissement(s) : Paris 7

Résumé

La sensibilite -adrenergique des adipocytes developpee au cours du processus de differenciation occupe une place preponderante dans la regulation du developpement et du metabolisme du tissu adipeux. La lignee preadipocytaire murine 3t3-f442a possede une forte susceptibilite de conversion adipocytaire in vitro et developpe au cours de sa differenciation une forte sensibilite vis a vis des catecholamines. Nous avons etudie dans ce modele cellulaire l'expression et la regulation par les hormones et les cytokines des recepteurs -adrenergiques (-ars). L'acquisition de la sensibilite -adrenergique entre le stade preadipocyte et adipocyte, correspond a de profonds changements du phenotype -adrenergique. Dans les cellules 3t3-f442a, nous avons demontre que l'expression des -ars est un phenomene biphasique impliquant une induction moderee et precoce des 1-ars suivie de l'emergence de la population largement majoritaire des 3-ars. Des analyses fonctionnelles nous ont permis de demontrer que, dans les adipocytes matures, l'efficacite et la capacite du 3-ar a produire l'amp cyclique sont largement plus importantes que celles du 1-ar. Ces resultats eclairent le role determinant du 3-ar dans le controle du metabolisme adipocytaire et soulignent l'importance des etudes de regulation heterologue de ce sous-type -ar. Les hormones thoroidiennes augmentent la sensibilite -adrenergique des jeunes adipocytes en modulant le niveau d'arn messagers des 2- et 3-ars. Cet effet est attenue dans les adipocytes matures. La regulation de l'expression du 3-ar par les hormones thyroidiennes est exerce a un niveau post-transcriptionnel. Dans les adipocytes 3t3-f442a matures, nous avons etudie la regulation par l'insuline de l'expression des 1-ar. Cet effet est exclusivement exerce a un niveau transcriptionnel. L'activation prolongee de la voie de la proteine kinase c (pkc) des adipocytes 3t3-f442a par un ester de phorbol entraine une diminution specifique de l'expression du 3-ar, permettant ainsi de reproduire l'effet de l'insuline sur l'expression de ce sous-type -ar. Par ailleurs, l'inhibition par l'insuline de l'expression du 3-ar est partiellement reversible apres une depletion en pkc des adipocytes ou en presence d'un inhibiteur selectif de pkc. L'effet inhibiteur de l'insuline sur l'expression du 3-ar est donc relaye au moins en partie par la voie des pkcs. Nous avons egalement evalue in vivo chez le rat l'influence des variations d'insulinemie, pendant la transition jeune/alimentation ou en cours de clamps euglycemiques hyperinsulinemiques, sur l'expression du 3-ar. Nous avons montre qu'il existe une tres bonne correlation entre la prise alimentaire, l'augmentation des taux circulants d'insuline et la diminution de l'expression et de la fonction des 3-ars dans le tissu adipeux blanc et brun. Le tnf- exerce une regulation differentielle sur les trois sous-types -ars. L'exposition des adipocytes 3t3-f442a a la cytokine entraine une puissance induction des 2-ars, une forte inhibition des 3-ars et une legere diminution de l'expression des 1-ars. Alors que l'ffet du tnf- sur l'expression du 3-ar est exerce exclusivement a un niveau transcriptionnel, la cytoline module a la fois l'activite transcriptionnelle du gene du 2-ar et la stabilite des transcrits 2-adrenergiques. La modulation de la sensibilite -adrenergique par les facteurs hormonaux et cytokines place le systeme -adrenergique au cur de la physiologie et la physiopathologie du tissu adipeux, en particulier au cours des desequilibres nutritionnels et de l'insulinoresistance.