Etude des interactions du virus de la dengue avec l'hepatocyte humain implications dans la pathogenie hepatique liee a l'infection virale

Study of the interactions between dengue virus and the human hepatocyte implications in the hepatic pathogenesis

• Auteur / Autrice : Philippe Marianneau
• Direction : Vincent Deubel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1997
• Etablissement(s) : Paris 7

Résumé

Le virus de la dengue (flaviviridae) est un virus enveloppe dont le genome est un arn monocatenaire de polarite positive. Le virus est transmissible a l'homme par des moustiques hematophages. Les manifestations cliniques de la maladie sont caracterisees par une fievre non differenciee s'accompagnant parfois d'un syndrome hemorragique pouvant aboutir a un choc hypovolemique souvent mortel. Les organes cibles du virus ne sont pas clairement identifies. Cependant une atteinte hepatique a souvent ete trouvee associee aux formes graves de la maladie. Cette atteinte se caracterise au niveau biologique par une augmentation des transaminases et au niveau histopathologique par la presence d'une necrose mediolobulaire et des corps apoptotiques de councilman. Des antigenes et des arn viraux ont ete detectes dans les hepatocytes et les cellules de kuppfer des personnes decedees de dengue hemorragique. Nous nous sommes donc interesses au role du foie dans la pathogenie de la dengue et tout d'abord aux interactions du virus avec l'hepatocyte. Nous avons utilise comme systeme d'etude un virus dengue de serotype 1 non adapte sur cellules de mammiferes, et une lignee d'hepatome humain hepg2. Nos resultats montrent que les cellules hepg2 sont permissives a l'infection par le virus. Cependant ces cellules sont moins sensibles a l'infection virale que les cellules de rein de singe vero. Des differences observees dans l'etape de fixation du virus entre les deux lignees pourraient contribuer a cette difference de sensibilite a l'infection. Les cellules hepg2 infectees par le virus meurent par apoptose. L'activation du facteur de transcription nf-kappab sous sa forme heterodimerique p50/p65 est necessaire au deroulement du processus apoptotique. Nous n'avons cependant pas determine quelle proteine dont le gene est sous la dependance de nf-kappab, est impliquee dans ce processus apoptotique. La replication virale induit egalement et de maniere independante de l'activation de nf-kappab la surexpression de l'antigene fas a la surface des cellules hepg2. La replication du virus de la dengue semblerait donc capable d'induire l'apoptose dans les hepatocytes par deux mecanismes differents : en generant un stress oxydant a l'origine de l'activation de nf-kappab, mais egalement en surexprimant fas et en sensibilisant ainsi la cellule a la reponse immunitaire.