Signalisation transcriptionnelle du glucose dans le foie : clonage des genes usf et leur etude fonctionnelle dans la regulation de la transcription

Glucose-dependent gene transcription in the liver : characterization of usf transcription factors, genomic cloning of usf genes and functional studies by gene knock-out

• Auteur / Autrice : Alexandra Henrion-Caude
• Direction : Axel Kahn
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie
• Date : Soutenance en 1997
• Etablissement(s) : Paris 7

Résumé

Le glucose joue un role tout a fait essentiel dans la regulation de l'expression des genes de pratiquement toutes les cellules vivantes, procaryotes ou eucaryotes, de la plupart des organismes, de la levure aux animaux, en passant par les plantes. Cependant, les mecanismes sous-tendant l'action du glucose sur la machinerie transcriptionnelle sont restes obscurs pendant de nombreuses annees, et ce n'est que tres recemment, que les premiers elements moleculaires impliques ont pu etre identifies. Notre recherche a ete rendue possible par la bonne connaissance de la regulation transcriptionnelle du gene pk-l, plus specifiquement exprime dans le foie, qui code pour l'enzyme de la pyruvate kinase de type l catalysant une etape limitante de la glycolyse. Notre etude a consiste a caracteriser une famille de facteurs de transcription (dits mltf/usf pour major late transcription factor/upstream stimulatory factor) impliques dans le controle transcriptionnel de nombreux genes tres divers, et en particulier, dans la reponse du gene pk-l au glucose. Nous avons participe a l'isolement et a la caracterisation de nouveaux membres de cette famille. Nous avons determine que ces proteines etaient codees par deux genes : usf1 et usf2, que nous avons clones, sequences et localises. Afin d'etudier leur role in vivo, nous avons cree des souris mutantes dont le gene usf2 a ete invalide par recombinaison homologue. La modification de la reponse au glucose du gene pk-l observee chez ces souris nous revele l'incapacite du gene usf1 a compenser la fonction du gene usf2 et nous indique l'importance biologique des produits du gene usf2. Cette avancee significative, qui constitue une premiere etape dans l'elucidation in vivo de la regulation genique par le glucose chez les vertebres, ouvre la voie a d'autres recherches. Enfin, l'etablissement de ces premiers modeles animaux depourvus en proteines usf devrait permettre de confirmer les divers roles physiologiques suspectes in vitro de ces proteines.