Etude de la reduction et de l'alkylation des -enamino esters cycliques. Application a la synthese hautement enantioselective de trois alcaloides de venins d'amphibiens : les (-) (5r, 8r, 8as) indolizidines 181b, 209b et 223i

par ANITA CUSSERNE BARDOU

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Gérard Lhommet.

Soutenue en 1997

à Paris 6 .

mots clés

Résumé

La these presentee porte sur la mise au point d'une nouvelle synthese hautement enantioselective de trois indolizidines naturelles disubstituees en positions 5 et 8. Le travail est base sur les proprietes inductrices d'une copule chirale bien connue : l'-methylbenzylamine. Le point de depart de la synthese consiste en la preparation d'un -enamino ester trisubstitue chiral qui est d'abord reduit de maniere hautement diastereoselective, puis alkyle pour introduire l'un des substituants present dans ces alcaloides. Ce second centre asymetrique est lui aussi obtenu avec un tres bon exces diastereoisomerique. L'excellente diastereoselectivite obtenue lors de l'introduction d'un groupe methyle a permis d'etendre cette reaction a la preparation -amino esters chiraux divers. L'apport du second substituant a ensuite ete rendu possible grace a la synthese d'un ylure stabilise approprie qui a, par la suite, ete condense sur un amino aldehyde obtenu par reduction partielle d'un des -amino esters precedents. La derniere partie du travail a consiste a mettre au point des conditions d'annelation par amination reductrice qui ont conduit a l'isolement des trois alcaloides-cibles. Une etude structurale par rmn a haut champ a enfin permis de confirmer pour l'un d'entre-eux et d'etablir pour les deux autres les structures tridimensionnelles de ces produits naturels. Cette strategie est donc suffisamment generale pour que la preparation de toute indolizidine naturelle disubstituee en positions 5 et 8 soit envisagee de maniere hautement enantioselective.

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