Synthese d'inhibiteurs potentiels de l'interaction tat-tar du vih : - derives d'une benzodiazepine - derives d'un intercalant, l'ethidium

par VALERIE PEYTOU

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Roger Condom.

Soutenue en 1997

à Nice .

mots clés

Résumé

En raison du developpement rapide du sida et depuis la decouverte du vih, des efforts considerables ont ete consentis pour tenter d'inhiber les proteines de regulation ou les enzymes virales necessaires a la replication du virus. Parmi elles, la proteine tat est une cible privilegiee en raison de son role determinant dans l'expression du virus, son implication dans la pathogenicite du vih et son caractere propre au virus. La trans-activation de l'expression du vih fait suite a la formation d'un complexe entre la proteine tat, un element arn tar du ltr situe a l'extremite 54' de tous les arn messagers viraux et des proteines cellulaires. La proteine tat agit au niveau de l'initiation de la transcription mais aussi au niveau de l'elongation des arn messagers. Notre travail a consiste a synthetiser des inhibiteurs potentiels de l'interaction tat-tar du vih. D'une part, nous avons synthetise une quarantaine d'analogues de la benzodiazepine ro 5-3335 par ouverture de la structure tricyclique rigide. Aucune molecule n'a montre de propriete inhibitrice. D'autre part, nous avons concu des composes susceptibles, a la fois, de se lier a l'arn tar au niveau du site de fixation de la proteine tat (grace a une arginine), d'encombrer et de deformer le double brin d'arn tar (grace a un intercalant). Ces molecules comportent un residu arginine (qui devrait se fixer au niveau du renflement u23-c24-u25 de tar), une molecule d'ethidium (qui devrait s'intercaler au niveau du renflement a17 de l'arn) et un bras espaceur (de longueur variable, liant les deux parties precedentes). Six molecules ont ete synthetisees et evaluees biologiquement en suivant cette approche. Deux composes possedent une activite anti-vih a une concentration d'ordre micromolaire (2-4m) sur des cellules cem-ss infectees, sans toxicite cellulaire apparente (>100m).

Titre traduit

Synthesis of potential anti-hiv tat-tar interaction inhibitors : - derivatives of a benzodiazepine - derivatives of an intercalator agent, ethidium

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