Emulsions inverses eau-dans-fluorocarbure pour le transport de medicaments par la voie pulmonaire. Stabilisation par des tensioactifs fluores : synthese et physico-chimie des dimorpholinophosphates de (f-alkyl)alkyle

par Véronique Sadtler

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Marie-Pierre Krafft.

Soutenue en 1997

à Nice .

mots clés

Résumé

Les fluorocarbures (fc) sont en essais cliniques pour le traitement du syndrome de detresse respiratoire par ventilation liquide. Ils offrent ainsi un acces direct pour l'administration de medicaments par voie pulmonaire. Les fluorocarbures, hydrophobes et lipophobes, ne solubilisent pas les principes actifs. Afin de disperser uniformement les medicaments dans les fluorocarbures, des emulsions eau-dans-fc ont donc ete preparees. L'extreme difficulte de stabiliser des gouttes d'eau dans des fluorocarbures a ete contournee par l'utilisation de tensioactifs fluores, les dimorpholinophosphates de (f-alkyl)alkyle, c#nf#2#n#+#1(ch#2)#mop(o)n(ch#2ch#2)#2o<pilcrow>#2(fncmdmp), dont differents termes ont ete synthetises. Le grossissement des gouttes des emulsions est ralenti par l'addition de solutes dans la phase aqueuse. La diffusion moleculaire (murissement d'ostwald) est le mecanisme preponderant du vieillissement des emulsions inverses de fc. Divers medicaments ont ete incorpores dans les emulsions. Ces emulsions presentent un fort effet retard sur la diffusion de composes hydrophiles solubilises dans les gouttes d'eau, relativement a des emulsions eau-dans-huiles hydrogenees. Ceci est explique par le fort caractere hydrophobe des fc. Les mesures de tension superficielle des solutions aqueuses de fncmdmp ont montre le role du segment hydrogene situe entre la tete polaire et la chaine fluoree des amphiphiles. Ainsi, les groupements ch#2 intermediaires participent 3 fois moins a la micellisation et a l'adsorption des tensioactifs que les ch#2 de tensioactifs totalement hydrogenes. Ce faible impact du segment hydrogene a aussi ete montre par l'etude du thermotropisme des fncmdmp. Ces tensioactifs sont aussi tres efficaces pour reduire la forte tension interfaciale eau-fc. L'elaboration de diagrammes de phases ternaires partiels eau/fc/f8c11dmp a montre un vaste domaine de phase isotrope inverse ainsi que des mesophases lamellaire et hexagonale.

Titre traduit

Reverse water-in-fluorocrabon emulsions for drug delivery through the pulmonary route. Stabilisation by fluorinated surfactants : synthesis and physical-chemistry of (f-alkyl)alkyl dimorpholinophosphates

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