Synthèse de derivés n et/ou o proteges de la 4-(phosphonométhyl)phénylalanine et de l'acide 2-amino-3-méthyl-4-phosphonobutanoique ; obtention de boisostères phosphoniques de la N-[thréonyl]tyrosine mono- ou di-O-phosphorylée

par Patrice Bizien

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Georges Sturtz.

Soutenue en 1997

à Brest .

mots clés

• Phosphorylation
• Cycle cellulaire

Résumé

La o-phosphorylation de motifs tyrosines et threonines joue un role important dans le cadre de la multiplication cellulaire, en regulant l'horloge biologique cytoplasmique des cellules et en relayant l'action de facteurs de croissance. Les recherches s'orientent vers la synthese de peptides contenant un boioisostere phosphonique de la o-phosphotyrosine, la 4-(phosphonomethyl)phenylalanine ou pmp. Le manque d'informations sur l'incidence de la o-phosphorylation de la threonine nous amene a prolonger ce concept a la synthese d'un bioisostere phosphonique de la o-phosphothreonine, l'acide 2-amino-3-methyl-4-phosphonobutanoique ou ampb, puis a l'obtention de dipeptides bioisteres phosphoniques de la n-threonyltyrosine mono- ou di-o-phosphorylee. Nous preparons le 4-(diethylphosphonomethyl)phenylalaninate d'ethyle ou de benzyle via l'alkylation de l'-bromo-'-diethylphosphono-p-xylene par le synthon glycinate d'alkyle correspondant. La recherche des meilleures conditions d'obtention de formes n et/ou o protegees de l'ampb nous a amene a explorer l'addition de michael et les reactions de bucherer et de strecker, sans grands succes. La protection de l'ampb par le groupe cbz, suivie par l'esterification des fonctions acides par (eto)#3ch, permet l'acces au 2-amino-3-methyl-4-diethylphosphonobutanoate d'ethyle, et a l'acide n-benzyloxycarbonyl-2-amino-3-methyl-4-diethylphosphonobutanoique. Concernant l'acces aux dipeptides en serie phosphonique, le schema initialement prevu etait le suivant : obtention des dipeptides sous forme d'esters ethyliques par couplages au dcc, hydrogenolyse, silylation-methanolyse, saponification et passage au zwitterion. Si nous avons accede aux trois bromhydrates aminophosphonocarboxylates d'ethyle, seule la saponification de l'ester en serie thrpmp a fourni la n-threonyl-4-(phosphonomethyl)phenylalanine. Ces problemes de saponification nous ont conduit a reconsiderer l'obtention des dipeptides en serie ampbpmp et ampbpmp via l'acces aux dipeptides esters benzyliques. Leur deprotection, concue en deux etapes (silylation-methanolyse puis hydrogenolyse), nous a permis l'acces a la n-4'-phosphonovalyltyrosine et a la n-4'-phosphonovalyl-4-(phosphonomethyl)-phenylalanine.

Titre traduit

Synthesis of n and/or o protected derivatives of 4-(phosphonomethyl)phenylalanine and of 2-amino-3-methyl-4-phosphonobutanoic acid ; obtention of phosphonic bioisosteres of mono- or di-o phosphorylated n-threonyltyrosine

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