Contrôle de la prolifération cellulaire par le Transforming Growth Factor-bêta : mise en évidence de la multiplicité des réseaux de signalisation

par Corinne Lafon

Thèse de doctorat en Pharmacologie antitumorale

Sous la direction de Annie Valette.

Soutenue en 1996

à Toulouse 3 .

mots clés

Résumé

Le but de ce travail est d'etudier les mecanismes moleculaires mis en jeu par le tgf-beta pour transmettre son effet inhibiteur de proliferation et son effet inducteur d'apoptose. L'utilisation de cellules mcf-7 d'adenocarcinome mammaire, sensibles et resistantes a l'effet antiproliferatif du tgf-beta, nous a permis de montrer que le recepteur de type ii est necessaire a la transmission de cet effet. L'expression du gene c-jun a ete augmentee quel que soit l'effet du tgf-beta sur la proliferation cellulaire. Par contre, l'induction du gene c-fos qui met en jeu l'activation de la pkc, n'a ete observee que dans le cas des cellules sensibles a son effet antiproliferatif, suggerant que cette induction necessite la presence du recepteur de type ii. Dans le modele mcf-7, l'effet antiproliferatif du tgf-beta est la consequence de l'induction de la proteine p21#w#a#f#1#/#c#i#p#1 qui inhibe l'activite des complexes cycline/cdk2, conduisant ainsi a un arret des cellules a la transition g1/s. Nous avons aussi montre que l'activation de la pkc qui reproduit les effets du tgf-beta (induction des genes c-fos, c-jun et p21#w#a#f#1#/#c#i#p#1, inhibition de proliferation) n'est pas impliquee dans la transmission de la reponse antiproliferative de ce facteur. Dans le cas du modele nih-ovcar-3 d'adenocarcinome ovarien, l'effet inhibiteur de proliferation du tgf-beta ne fait pas intervenir la proteine p21#w#a#f#1#/#c#i#p#1, suggerant que ce facteur inhibe la progression des cellules dans le cycle en regulant l'expression de differentes proteines impliquees dans la machinerie du cycle cellulaire et ce en fonction du contexte cellulaire. Dans les cellules nih-ovcar-3, l'induction du processus d'apoptose n'est pas la consequence du blocage des cellules a la transition g1/s ; la transmission de ce signal d'apoptose implique deux voies de regulation, l'une faisant intervenir les radicaux oxygenes et l'autre dependante du gene de survie cellulaire bcl-2. L'ensemble de ces resultats met en evidence la multiplicite des reseaux de signalisation mis en jeu par le tgf-beta pour reguler la croissance cellulaire

Titre traduit

Cell proliferation control induced by transforming growth factor-beta: implication of different signaling pathways

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