Mécanisme d'action de l'effet anti-hormone thyroidienne de l'amiodarone sur les récepteurs bêta-adrénergiques cardiaques

Mechanism of action of anti-thyroid hormone effect of amiodarone on beta-adrenergic cardiac receptors

• Auteur / Autrice : Roger Vassy
• Direction : Gérard Perret
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : sciences médicales
• Date : Soutenance en 1996
• Etablissement(s) : Paris 13

Mots clés

Mots clés contrôlés

Récepteurs adrénergiques

Antiarythmiques

Amiodarone

Résumé

Nos travaux s'inscrivent dans l'étude de l'interaction entre un médicament (l'amiodarone), une hormone (la triiodothyronine), et un récepteur membranaire de la cellule cardiaque (le récepteur adrénergique de type beta-1. L'amiodarone modifie le métabolisme des hormones thyroïdiennes, elle diminue également l'expression des récepteurs beta-adrénergiques. Cet effet de l'amiodarone sur les récepteurs beta-adrénergiques est dépendant des hormones thyroïdiennes, aussi bien in vivo que sur un modèle de cellules cardiaques en culture. Pour expliquer les effets de l'amiodarone, nous avons fait l'hypothèse que la triiodothyronine peut exercer, en plus de son effet génomique bien établi, un effet non génomique sur l'expression des récepteurs beta-adrénergiques. Un effet de type non génomique se caractérise par une cinétique rapide et une insensibilité aux agents inhibiteurs de la synthèse des protéines telles que la cycloheximide. Par conséquent, nous avons étudie la cinétique de l'effet de la triiodothyronine sur les récepteurs beta-adrénergiques, exprimes par des cellules cardiaques en culture et la sensibilité de ce phénomène a la cycloheximide. Nous avons conclut que la triiodothyronine peut effectivement induire une augmentation rapide des récepteurs beta-adrénergiques, par un mécanisme non génomique. Ce type d'effet précoce de la t3 a déjà été évoqué, mais reste encore très mal compris. Son intérêt réside dans le fait qu'il pourrait être à la base de nouvelles applications pharmacologiques. C'est pourquoi nous avons étudié plus en détail les mécanismes en cause. Nous avons montre que cet effet nécessite l'intégrité des microtubules. Il ne met pas en cause des modifications de la répartition des récepteurs entre l'extérieur de la membrane plasmique et un compartiment intérieur. Par contre, cet effet précoce de la triiodothyronine est certainement du a une protection des récepteurs de la dégradation physiologique. Cet effet est suivi par un effet a plus long terme, inhibe par la cycloheximide: c'est un effet génomique, du a la liaison de la triiodothyronine a son récepteur nucléaire. Nous avons mis en évidence que l'amiodarone interfère de façon différente avec les effets non génomiques et génomiques de la triiodothyronine. En particulier, l'amiodarone modifie l'effet précoce de la triiodothyronine en inhibant l'effet protecteur de cette hormone sur les récepteurs. Ces études contribuent à fournir de nouveaux éléments a la fois pour la compréhension de l'effet cardiaque des hormones thyroidiennes et aussi du mécanisme d'action de l'amiodarone