Conception et synthese de nouveaux ligands du systeme melatoninergique. Description d'un modele tridimensionnel du site recepteur

par ISABELLE SERRAZ SEILLER

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Michel Langlois.

Soutenue en 1996

à Paris 11 .

mots clés

Résumé

La melatonine est une neurohormone qui synchronise les rythmes circadiens et circannuels des vertebres. Synthetisee durant les periodes d'obscurite, elle influence de nombreuses fonctions endocrines, neurophysiologiques, et comportementales. Le developpement de nouveaux ligands des recepteurs melatoninergiques constitue un enjeu important pour mieux comprendre l'interaction ligand-recepteur mais aussi l'impact physiologique de l'hormone sur ses cibles biologiques. Au debut de notre etude, nous avons suppose une analogie entre les recepteurs melatoninergiques et serotoninergiques et avons utilise comme base structurale la 2,5-dimethoxy phenethylamine (famille des agonistes 5-ht#2). Nous avons synthetise de nombreux composes en considerant differents noyaux aromatiques (benzene, naphtalene, tetraline, quinoleine) et en introduisant des substituants divers (alkyl, aryl, alkoxy, etc). Ce travail nous a permis d'une part de verifier notre hypothese de depart et d'autre part d'obtenir des ligands puissants et originaux. Nous avons notamment mis en evidence l'existence d'un site d'interaction supplementaire entre le ligand et le site recepteur au niveau de la position ortho de la chaine ethylamide. Cette interaction permet une augmentation substantielle de l'affinite mais peut-etre aussi une differentiation de sous-types de recepteurs melatoninergiques. Enfin, nous avons realise une etude de modelisation moleculaire comfa (comparative molecular field analysis) de divers ligands melatoninergiques et avons elabore un modele du recepteur de l'hormone. Ce travail constitue un outil interessant pour la conception de nouveaux ligands et nous permet de proposer un pharmacophore pour la melatonine ou la chaine laterale adopte une conformation repliee au dessus du cycle aromatique. A partir de certaines amines, precurseurs de ligands melatoninergiques, nous avons realise une etude preliminaire de la relation structure-activite de substrats de la 5-ht-nat, enzyme cle lors de la synthese de la melatonine: les resultats obtenus demontrent que l'enzyme reconnait beaucoup mieux le noyau indolique. Nous avons aussi etudie l'activite inhibitrice de certains composes amidiques et avons observe que la melatonine est capable de reguler sa propre synthese en inhibant l'activite de la 5-ht-nat. De plus, des inhibiteurs aussi affins que l'hormone (de type naphtylethyl amide) ont ete obtenus

Titre traduit

Design and synthesis of new ligands of the melatoninergic system. Description of a three-dimensional model of the binding site

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