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Etude du mode d'action de genes impliques dans la mort cellulaire programmee de fibroblastes de rongeurs
| Auteur / Autrice : | Isabelle Guénal |
| Direction : | Bernard Mignotte |
| Type : | Thèse de doctorat |
| Discipline(s) : | Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie |
| Date : | Soutenance en 1996 |
| Etablissement(s) : | Paris 11 |
Mots clés
Mots clés libres
Résumé
La mort cellulaire programmee est un processus fondamental pour le developpement et la survie des organismes pluricellulaires. La necrose est generalement consideree comme un processus de mort cellulaire passif, tandis que l'apoptose est souvent assimilee a la mort cellulaire programmee. Des genes conserves au cours de l'evolution et impliques dans l'apoptose ont ete mis en evidence. Cette these concerne la caracterisation de facteurs qui controlent l'activation de ces genes (ou de leurs produits) et l'etude de leur mode d'action. Ce travail a ete realise sur une lignee de fibroblastes de rat, etablie par un mutant thermosensible du virus sv40, dans laquelle l'apoptose est induite a temperature restrictive: la lignee retsaf. L'etude de variants non-thermosensibles m'a permis de preciser l'importance de la proteine oncosuppressive p53 dans le processus. Parallelement, j'ai mis en evidence que l'induction de l'un des genes cibles de cette proteine (wafl) pourrait constituer un signal d'arret de proliferation, mortel pour ces cellules. J'ai montre que le profil d'induction de genes observe lors de l'apoptose est specifique du type cellulaire et du mode d'induction considere et j'ai recherche de nouveaux genes impliques dans l'apoptose. J'ai ainsi observe qu'une regulation negative des genes des actines cytoplasmiques precede le desassemblage du reseau de microfilaments, l'accumulation d'actine monomerique dans les corps apoptotiques et le clivage des molecules d'actine par une protease activee au cours de l'apoptose. Par ailleurs, le gene codant la proteine de stress hsp27 est induit au cours de l'apoptose des cellules retsaf. Son produit s'accumule dans les corps apoptotiques et pourrait permettre le maintien de l'integrite de certaines structures cellulaires a ce niveau. Enfin, j'ai etudie l'effet de l'expression des genes inhibiteurs de mort cellulaire, bcl-2 et hsp27, sur l'apoptose induite par activation de la proteine p53 ou par un stress oxydatif leger et sur la necrose. Ce travail m'a permis de montrer que les proteines bcl-2 et hsp27 protegent de la necrose tandis que seul bcl-2 protege de l'apoptose dans ce systeme. L'expression de bcl-2 ralentit des evenements precoces (chute de potentiel de membrane mitochondrial) et tardifs (changements morphologiques) du processus. Ces resultats montrent que bcl-2 et hsp27 protegent de la mort cellulaire a plusieurs niveaux et que leurs fonctions ne se recouvrent que partiellement