Nouvelle approche synthetique de la partie hexahydrobenzofuranique des avermectines, utilisant une reaction de diels-alder cationique asymetrique

par JEAN-FRANCOIS MORELLI

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Y. LANGLOIS.

Soutenue en 1996

à Paris 11 .

mots clés

Résumé

Les avermectines sont une famille de produits naturels qui a suscite de nombreuses etudes relatives a leur synthese et a leur hemisynthese, en raison de leur structure complexe originale et de leur remarquable activite antiparasitaire. Une synthese enantioselective de la partie sud hexahydrobenzofuranique de ces composes est envisagee, a partir d'un precurseur isoquinuclidine, optiquement pur, resultant d'une reaction de diels-alder cationique asymetrique originale entre une oxazoline alpha,beta-insaturee derivee du camphre, et une 1,2-dihydropyridine. Apres divers etudes concernant l'amelioration de la synthese de l'inducteur de chiralite, l'oxazoline derivee du camphre et du derive du type isoquinuclidine, la fonctionnalisation a ete envisagee selon deux voies. La premiere, etudiee en parallele, consiste a fragmenter le precurseur puis a fonctionnaliser le systeme cyclohexadienique resultant. La seconde realise une dihydroxylation diastereoselective, suivi d'une fragmentation du systeme isoquinuclidine, via une sequence de reactions: hydrogenolyse d'une fonction carbamate-methylation reductrice, in situ. Ensuite les reactions de propargylation, regioselective et de cyclisation radicalaire, conduisent de maniere efficace, a un compose bicyclique, octahydrobenzofuranique modele, montrant ainsi l'interet d'un tel precurseur, pour l'elaboration de la partie hexahydrobenzofuranique completement fonctionnalisee. La formation d'une fonction exomethylene, precurseur d'une double liaison endocyclique a partir d'un carbamate, et d'un beta-cetoester a partir d'un ester alpha,beta-insature cyclique, conduisant a un precurseur direct de la partie sud des avermectines, a ete ensuite ete etudiee

Titre traduit

New synthetic approach to the hexahydrobenzofuran part of avermectins, using an asymmetric, cationic diels-alder reaction

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