Synthese et etude des 2,3-aziridino-1,4-lactones : nouveaux synthons chiraux precurseurs d'acides amines polysubstitues. application a la synthese stereocontrolee d'acides glutamiques 3,4-substitues originaux

par Philippe Dauban

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Robert Hugh Dodd.

Soutenue en 1996

à Paris 11 .

mots clés

Résumé

Dans le cadre de la recherche de nouveaux antagonistes des recepteurs du glutamate, susceptibles de reduire les convulsions induites par les composes neurotoxiques organophosphores, ces travaux se sont appliques a examiner le potentiel synthetique des 3-oxa-6-azabicyclo3. 1. 0hexan-2-ones ou 2,3-aziridino-1,4-lactones, en tant que precurseur d'acides amines substitues. Preparees de maniere stereocontrolee a partir du d-ribose ou du d-lyxose, les 2,3-aziridino-1,4-lactones ont ete exploitees dans le cadre de reactions d'ouvertures nucleophiles acido-catalysees. Contrairement aux aziridines 2-carboxylate, leurs proprietes electrophiles, rationnalisees par des calculs mndo, dependent de la nature du nucleophile utilise. Ainsi, les nucleophiles mous conduisent sous controle orbitalaire a des produits d'ouverture d'aziridine en c-2 tandis que les nucleophiles durs induisent la formation, sous controle des charges, de produits de substitution en c-3. Selon le type de reactif, les 2,3-aziridino-1,4-lactones permettent donc respectivement d'isoler, apres deprotection, des acides beta-amines alpha-substitues et des acides alpha-amines beta-substitues. Ces resultats sont apparus etre d'application generale puisque, sauf dans un cas ponctuel, ils sont independants de la configuration de l'aziridine et de la nature de la substitution en c-4 des synthons bicycliques. L'exploitation de ces observations s'est alors concretisee, d'une part par la synthese de l'acide (2s,3s,4s)-3,4-dihydroxyglutamique, d'autre part par la preparation stereocontrolee d'acides glutamiques dont les substituants en c-3 et c-4 et leur stereochimie peuvent etre modifies dans le cadre d'une etude de structure-reactivite

Titre traduit

Synthesis and study of 2,3-aziridino-1,4-lactones: new chiral synthons for the preparation of polysubstituted amino acids. Application to the streocontrolled synthesis of original 3,4-substituted glutamic acids

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