Etude cinetique de divers neuro-recepteurs, de l'expression du gene c-fos et de la production de no synthase dans le cerveau de rats intoxiques par un compose organophosphore, le soman

par ALEXANDRE CHOLLAT-NAMY

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Claude Bouchaud.

Soutenue en 1996

à Paris 6 .

mots clés

Résumé

Le soman est un compose organophosphore, puissant inhibiteur irreversible des cholinesterases cerebrales et peripheriques. Ses effets sur le binding de divers recepteurs cerebraux, connus pour leur implication dans le controle du comportement moteur et les convulsions sont etudies chez le rat wistar par des techniques d'autoradiographie. L'intoxication par une dose convulsivante unique de soman (0. 9 dl#5#0), administree par voie sous-cutanee, agit principalement sur les recepteurs muscariniques dont le binfing decroit fortement tandis que celui du nmda, un neurorecepteur glutamatergique implique dans des crises tonico-cloniques, ne varie pas dans l'hippocampe (gyrus dentele). On ne note egalement aucune variation du binding des recepteurs d#2 mesure au niveau du striatum, tandis que le binding du recepteur d#1 diminue faiblement, de l'ordre de - 13%, avant de revenir rapidement a la normale. Les animaux soumis a des doses sub-letales repetees sous-cutanees (0. 4 dl#5#0, 3 fois par semaine pendant 2 semaines) ne provoquant pas de convulsions, developpent une tolerance clinique au toxique associant une baisse de poids a une forte down-regulation des recepteurs muscariniques (de -20 a -30%) et a une faible baisse du binding des recepteurs a la dopamine de type d#1 (de l'ordre de 10%). Le binding des recepteurs d#2 ne varie pratiquement pas lors d'intoxication chronique (+ 3%). Les convulsions entrainent l'expression explosive de l'arnm du gene fos et de son produit la proteine fos, identifies par hybridation in situ et par immunohistochimie. Une dissociation des signaux est decrite, apres intoxication par une dl#5#0 de soman, l'apparition d'arnm n'entrainant pas la synthese systematique de la proteine fos puisque celle-ci n'est detectee que dans des noyaux des neurones des cortex piriforme, enthorhinal et dans l'hippocampe alors que l'arnm est detecte dans la quasi totalite des cortex. La presence de la proteine fos, un facteur de regulation genique, est associee aux zones ou sont localisees l'essentiel des morts neuronales. La signification de l'expression du proto-oncogene fos, marqueur du metabolisme cellulaire dont le pouvoir de resolution atteint l'echelle cellulaire, est disuctee. L'activite de l'enzyme de synthese du monoxyde d'azote, un neuromodulateur, n'est amplifiee que dans les cellules endotheliales cerebrales lors de convulsions induites par le soman, traduisant une relaxation vasculaire, comme le montre la detection du produit de reaction de la nadph-diaphorase, enzyme couplee a la no-synthase. Il est suggere que la liberation du no par les cellules endotheliales contre-carre les collapus locaux produits par l'oedeme de pieds astrocytaires pericapillaires. Dans le meme temps, les populations neuronales, etudiees principalement dans le cortex cerebral et le striatum, ainsi que les cellules gliales ne montrent pas de variations du taux de leur no-synthase detectee histochimiquement.

Titre traduit

Kinetics of some neuro-receptors, c-fos gene expression and no-synthase production in the rat brain after intoxication by soman, an organophosphate compound

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