Determinants cellulaires de la cytotoxicite de la camptothecine

Cellular determinants of campthothecin cytotoxicity

• Auteur / Autrice : François Goldwasser
• Direction : Alain Jacquemin-Sablon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1996
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

La camptothecine est le chef de file d'une nouvelle famille d'agents cytotoxiques, et ses derives sont en developpement clinique avance. Sa cytotoxicite est supposee etre la consequence d'une collision entre les complexes clivables topo i-adn stabilises par la camptothecine et les fourches de replication. Afin d'isoler de nouveaux determinants de l'activite de la camptothecine, nous avons compare des lignees de cancer colique humain qui presentent spontanement des differences de sensibilite a la camptothecine. Ce modele d'etude nous a permis d'observer une relation log-lineaire entre formation de complexes clivables et cytotoxicite. Nous observons un effet cytotoxique independant de la replication. Les deficiences du point de controle en g2 du cycle cellulaire augmentent la sensibilite a la camptothecine et correlent mieux a l'effet cytotoxique que tous les parametres lies a la topo i testes. Elles se traduisent par un defaut de regulation de l'activite cyclineb-cdc2 kinase en reponse a la lesion de l'adn induite par la camptothecine. L'incapacite des cellules a achever l'elongation de l'adn est le signe le plus precoce et le plus fidele de la survenue d'un effet lethal. La sensibilite a l'apoptose est egalement un determinant de l'activite de la camptothecine. Celle-ci peut induire l'apoptose par une voie dependante ou independante de p53. Les camptothecines ajoutent a leur spectre d'action original une potentialisation de l'effet du cisplatine, d'interet clinique. Cette potentiation s'associe a un ralentissement de la reversion des ponts inter-brin du cisplatine. Dans la mesure ou la reponse cellulaire au dommage de l'adn est directement influencee par les evenements genetiques qui ont donne naissance au phenotype cancereux, la manipulation de la reponse cellulaire aux lesions de l'adn est une approche therapeutique prometteuse