Regulation de l'expression de la cycline a au cours du cycle cellulaire chez les mammiferes

par Chantal Desdouets

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de CHRISTIAN. BRECHOT.

Soutenue en 1996

à Paris 6 .

mots clés

Résumé

La cycline a est une proteine regulatrice majeure du cycle cellulaire, elle intervient a la fois a la transition g2/m du cycle cellulaire en association avec la kinase cdc2 et a la transition g1/s en association avec la kinase cdk2. Le gene codant pour la cycline a est transcript en fin de phase g1, l'expression de ce gene restant elevee au cours des phases s et g2 du cycle cellulaire. Au debut de notre travail sur la regulation de l'expression de la cycline a, les voies de transduction et les facteurs de transcription impliques dans l'activation de la transcription de ce gene etaient inconnus. Nous avons donc cherche a determiner quelles voies de transduction pouvaient activer la transcription du gene codant pour la cycline a en fin de phase g1, la synthese de cette cycline a ce stade du cycle cellulaire etant necessaire pour l'entree en phase de replication de l'adn. Nous avons montre dans des fibroblastes embryonnaires humains en culture primaire que la voie de transduction dependante de l'ampc etait impliquee dans l'activation transcriptionnelle de la cycline a. L'ampc est un modulateur de la proliferation cellulaire. L'augmentation intracellulaire de sa concentration initie une cascade d'evenements regulant l'expression de nombreux genes. Notre etude doctoral propose donc l'existence d'un lien direct entre le signal de transduction dependant de l'ampc et la machinerie du cycle cellulaire. Dans des fibroblastes embryonnaires humains, l'entree en phase s s'accompagne d'une accumulation des arn messagers et de la proteine cycline a ; la stimulation de la voie de transduction dependante de l'ampc en fin de phase prereplicative (phase g1) augmente de facon spectaculaire le niveau de ces messagers. Le cre (camp responsive element), site consensus present dans le promoteur de la cycline a est implique dans cette regulation. Cet element interagit avec les facteurs de transcription creb et crem, modulateurs positif et negatif de la transcription. L'ensemble de nos resultats suggere que dans des fibroblastes embryonnaires humains, l'ampc joue un role positif dans le controle du cycle cellulaire par le biais de la regulation du gene de la cycline a. Nous avons aussi determiner si le site potentiel de liaison de la p53 presents dans le promoteur de la cycline a etait impliques dans la regulation transcriptionnelle du gene de la cycline a au cours du cycle cellulaire. La mutation du site p53 n'a aucun effet sur la regulation transcriptionnelle du gene. Par contre, la proteine p53 inhibe bien la transcription de la cycline a, nos resultats suggerent que la proteine p53 pourrait interferer avec les complexes de transcription. Notre etude est la premiere montrant ce type de phenomene au sein du promoteur ne possedant pas de boite tata. Enfin au cours de recent travaux nous avons montre dans des fibroblastes embryonnaires humains en culture primaire que la stabilite des messagers cycline a ne varie pas au cours du cycle cellulaire. Ces resultats confirment l'importance preponderante de la regulation transcriptionnelle du gene codant pour la cycline a au cours du cycle cellulaire

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