Synthèse d'analogues hétérocycliques de pyrido-carbazoles via la synthèse indolique de Fisher

par Laurent Martarello

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Gilbert Kirsch.

Soutenue en 1996

à Metz .

mots clés

• Composés hétérocycliques -- Synthèse (chimie)
• Cétones

Résumé

Depuis la mise en évidence des propriétés antitumorales des pyrido-carbazoles, la structure des ellipticines a stimulé l'imagination des chimistes qui ont réalisé de nombreux analogues pour obtenir des composés plus actifs et des informations sur leur mode d'action. Ce travail présente la synthèse de nouveaux analogues de pyrido-carbazoles, par remplacement du cycle pyridinique par un autre hétérocycle. Les dérivés tetracycliques sont obtenus par synthèse indolique de Fischer à partir de cétones hétérocycliques (tétrahydrobenzothiophénones, tétrahydrobenzothiazolones, tétrahydroindazolones et tétrahydroquinazolones). Une première partie décrit la synthèse cétones hétérocycliques dans les séries thiopheniques, thiazoliques, pyrazoliques et pyrimidiniiques. La seconde partie traite de la synthèse de tétracycles à partir des dérivés hétérocycliques, dont la fonction cétonique est en alpha de l'hétérocycle, via la réaction de Japp-Klingemann suivie d'une synthèse indolique de Fischer. La dernière partie décrit la synthèse des composés tétracycliques par synthèse indolique de Fischer directement à partir des dérivés hétérocycliques alpha- et béta-cétoniques

Titre traduit

Synthesis of heterocyclic analogues of pyrido-carbazoles via the Fischer indole synthesis

Résumé

Since the discovery of enhanced anti-cancer activity in 9-hydroxyellipticine compared to ellipticine itself, many compounds have been synthetised to study the effect of different substituents at other positions or of remplacement of the pyridine ring by other heterocyclic rings on their biological properties. Here, we report the synthesis of thieno-, thiazolo-, pyrazolo- and pyrimidino-carbazoles by a strategy which involves a Fischer indole synthesis on tetrahydrobenzothiophenones, tetrahydrobenzothiazolones, tetrahydroindazolones and tetrahydroquinazolones. The first part describes the synthesis of tetrahydrobenzothiophenones, tetrahydrobenzothiazolones, tetrahydroindazolones and tetrahydroquinazolones. In the second part, the synthesis of tetracyclic compounds via a Fischer indole synthesis is reported. These compounds are made directly from tetrahydrobenzothiophenones, tetrahydrobenzothiazolones, tetrahydroindazolones and tetrahydroquinazolones or from their alpha-hydroxymethylidene derivatives using a Japp-Klingemann reaction to prepare the arylhydrazones which are cyclised under acidic conditions