Synthèse d'analogues de l'acide n-acétylneuraminique, inhibiteurs potentiels de la neuraminiadase grippale

par Jeanne Maudrin

Thèse de doctorat en Sciences. Chimie organique fine

Sous la direction de Alain Doutheau.

Soutenue en 1996

à Lyon 1 .

Le jury était composé de Alain Doutheau.

mots clés

• Inhibiteurs de la neuraminidase
• Influenzavirus
• Lactones
• Furanose
• Décarboxylation

Résumé

Les sialidases catalysent l'hydrolyse de la liaison glycosidique entre l'acide n-acetylneuraminique (neu-5-ac) et le sucre penultieme de glycoconjugues. Ces enzymes interviennent dans les processus biologiques de certaines infections virales ou bacteriennes. En particulier, il a ete demontre que l'activite de la neuraminidase du virus de la grippe etait indispensable a la propagation des virions. Compte-tenu de la faible variabilite de son site actif, des inhibiteurs selectifs de cette enzyme pourrait etre des medicaments dont l'efficacite ne dependrait pas des fluctuations antigeniques du virus. Parmi les differentes classes d'inhibiteurs, les analogues de l'etat de transition et les substrats suicides semblent etre les plus prometteurs. Recemment, au laboratoire, des substrats suicides de la sialidase de clostridium perfringens dans lesquels le site electrophile latent (une fluoro-methylene quinone) etait situe sur la partie aglycone avaient ete synthetises. Bien que ces composes ne soient que des inhibiteurs competitifs de la neuraminidase grippale, nous avons reprepare l'un d'entre eux afin d'effectuer des tests in vitro. Ce compose n'empeche pas la replication des virions mais bloque leur dissemination. Un autre compose du meme type a ete obtenu mais il s'est avere instable en milieu aqueux. Nous avons ensuite synthetise un inhibiteur suicide potentiel comportant le site electrophile latent sur la partie sucre. Ce compose n'a qu'une activite inhibitrice competitive reversible et pas l'activite suicide escomptee sur la neuraminidase grippale. La synthese d'analogues lactoniques et c-furanosiques de neu-5-ac, nouveaux inhibiteurs potentiels de type etat de transition, a alors ete entreprise. Les premiers n'ont pu etre obtenu ni par decarboxylation oxydante de neu-5-ac protege, ni par addition diastereoselective de nucleophiles carbones sur un aldehyde -amine decrit dans la litterature. Les precurseurs des c-furanosides ont ete prepares par o-cyclisation 5-exo-trig de polyol-esters ,-insatures

Titre traduit

Synthesis of n-acetylneuraminic acid analogues. Potential inhibitors of influenza virus neuraminidase

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