Conception, synthèse et évaluation pharmacologique d'antagonistes non peptidiques des récepteurs de l'angiotensine II

par Anne Maurin

Thèse de doctorat en Chimie organique et macromoléculaire

Sous la direction de Daniel Lesieur.

Soutenue en 1996

à Lille 1 .


  • Résumé

    La premiere hypothese de travail elaboree pour concevoir une structure originale d'antagonistes non peptidiques des recepteurs de l'ang ii a consiste a copier l'ang ii dans une conformation particuliere, la conformation scorpion. Elle a conduit a la preparation de 4- et 5- (2-alkoxybenzyl)-1-benzylimidazoles et (2-alkoxyphenyl)-(1-benzylimidazol-4 et -5-yl) cetones. Dans un premier temps, des syntheses non regioselectives ont ete envisagees pour la preparation de ces composes. Suite aux difficultes rencontrees lors de la separation des isomeres de position obtenus apres alkylation des synthons (2-alkoxybenzyl)imidazoles, seule la liaison de six derives a pu etre evaluee en binding et aucun ne presente la moindre affinite pour les recepteurs at#1. Le developpement de syntheses regioselectives a permis de surmonter ces difficultes. Trois voies ont ete envisagees et l'une d'entre elle a mene a la preparation du 2-butyl-4-chloro-5-(2-hydroxybenzyl)-1-2'-(1h-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethylimidazole 90. Ce compose n, c benzylimidazole repond a l'hypothese de travail et possede une bonne affinite pour le recepteur at#1(pki = 7,8). D'autre part, l'evaluation pharmacologique de composes issus d'un second concept rationnel qui a pour origine deux antagonistes des recepteurs de l'ang ii, le skf 108566 et le cgp 48933 a ete realisee. Pour cela, une strategie de screening a ete elaboree et differents tests et modeles pharmacologiques ont ete mis au point (binding des recepteurs at#1 et at#2, aorte isolee de lapin, test neurocomportemental d'irwin, modele du rat hypertendu renal). Les meilleurs representants de cette famille possedent des affinites de l'ordre de 10#-#7 m pour les recepteurs at#1. Cinq inhibent la contraction de l'aorte isolee de lapin induite par l'ang ii et trois d'entre eux presentent des effets anihypertenseurs chez le rat hypertendu renal apres administration par voie intraveineuse a la dose de 30mg/kg. Ce travail constitue un point de depart dans les recherches d'antagonistes non peptidiques des recepteurs de l'ang ii. Deux composes chefs de file ont ete obtenus, le derive 90 (pki = 7,8) qui repond a la premiere hypothese de travail et un second (pki = 6,9) qui appartient a la deuxieme famille.

  • Titre traduit

    Conception, synthesis and pharmacological evaluation of nonpeptidic angiotensin II receptor antagonists


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Informations

  • Détails : 2 vol. (225, 125 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 206-225

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  • Bibliothèque : Lilliad Learning Center Innovation (Villeneuve d'Ascq, Nord).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 50376-1996-465
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