Le résidu aza-prolyle, son introduction dans un peptide : modifications structurales dues à la substitution AzPRO/PRO

par Mohamed Zouikri

Thèse de doctorat en Génie des procédés

Sous la direction de Guy Boussard.

Soutenue en 1996

à Vandoeuvre-les-Nancy, INPL , en partenariat avec Laboratoire de Chimie Physique Macromoléculaire (laboratoire) .

Le président du jury était André Aubry.

Les rapporteurs étaient Jean-Paul Briand, Gérard Chassaing.

mots clés

• Aminoacide
• Pyrazole dérivé
• Hétérocycle azoté
• Cycle 5 chainons
• Pseudopeptide
• Carbazique acide dérivé
• Azapeptide
• Analyse conformationnelle
• Aminoacid
• Pyrazole derivates
• Nitrogen hetocycle
• Five membered ring
• Pseudopeptide
• Conformational analysis
• Synthèse organique
• Acides aminés
• Substitution (chimie)
• Analyse conformationnelle

Résumé

Les azapeptides constituent une famille de pseudopeptides dans laquelle le groupe CHalpha d'un ou plusieurs résidus a été substitué par un atome d'azote isoélectronique. Bien que de nombreux analogues de peptides bioactifs aient été synthétisés et biologiquement testés, peu de travaux concernant leur structure spatiale ont été rapportés jusqu'a ce jour. Un des avantages de cette substitution est de garder intacte la nature chimique de la chaine latérale dont le rôle est si important, comme par exemple, dans les processus de reconnaissance moléculaire. De plus, nous avons choisi d'étudier l'analogue azaproline de la proline qui fait partie des acides aminés protéinogènes et qui, en tant qu'iminoacide, présente une forte singularité au sein de ces derniers. Pour introduire le résidu azaprolyle dans un peptide, nous avons mis au point un protocole de synthèse faisant appel au triphosgène. Contrairement aux méthodes utilisées et décrites dans la littérature, et qui préconisent l'emploi d'uréthanes activés nécessitant des conditions sévères (reflux pendant plusieurs heures), ce réactif permet de travailler à faible température et avec des temps de réaction raccourcis, en effectuant la chlorocarbonylation, soit de l'hydrazine précurseur (cycle pyrazolidine), soit de l'extrémité N-terminale du peptide en cours d'élongation par synthèse récurrente. Du point de vue conformationnel, AzPro se comporte à l'opposé de Pro. En effet, il induit un repliement (beta cis) avec le résidu qui le précède et non pas avec celui qui le suit. D’autre part, les atomes d'azote du cycle pyrazolidine, bien qu'acylés, sont partiellement sp3 et acquièrent ainsi une prochiralité. C’est le résidu qui précède AzPro qui impose sa propre chiralité à Nalpha du résidu AzPro et non pas la chaine C-terminale. Enfin, l'abolition de la contrainte de cycle dans le résidu N-méthyl-aza-alanyle, n'entraine pas un profond changement structural, mais l'apparition minoritaire de conformères plus flexibles

Titre traduit

The azaprolyl residue, its insertion in peptides : structural changes generated by the AzPRO/PRO substitution

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