Cardiotoxicité du 5-fluorouracile, médicament antitumoral majeur : mise en cause de la formulation et de la métabolisation

par Michel Arellano

Thèse de doctorat en Chimie. Résonance magnétique nucléaire et médicaments

Sous la direction de Marie-Catherine Malet-Martino.

Soutenue en 1995

à Toulouse 3 .

mots clés

• Fluorouracil
• Pyrimidine derive
• Fluor compose organique
• Na
• Toxicite
• Coeur
• Formulation
• Metabolisme
• Foie
• Lapin
• Rat
• Animal
• Organe isole
• In vitro
• Produit degradation
• Forme commerciale
• Metabolite
• Cardiopathie
• Appareil circulatoire pathologie
• Fluor 19
• Antineoplastic agent
• Pyrimidine derivatives
• Fluorine organic compounds
• Heart
• Liver
• Rabbit
• Rat
• Animal
• Isolated organ
• In vitro
• Degradation product
• Heart disease
• Cardiovascular disease
• Résonance magnétique nucléaire
• Coeur -- Effets des médicaments
• Fluorouracil -- Emploi en thérapeutique
• Fluor -- Emploi en thérapeutique
• Chimiothérapie anticancéreuse
• Appareil cardiovasculaire -- Effets des médicaments

Résumé

Le 5-fluorouracile (fu) est un des medicaments anticancereux les plus utilises dans le monde. Comme tous les cytostatiques, il presente des effets secondaires toxiques, en particulier hematologiques et digestifs, mais aussi neurologiques et cardiologiques. La cardiotoxicite observee chez certains patients traites au fu est en partie due a la presence d'impuretes fluorees presentes dans les solutions commerciales de fu. Ces impuretes sont en fait des produits de degradation du fu qui se forment avec le temps dans le milieu basique indispensable a la solubilisation de ce principe actif. Grace au modele de cur isole perfuse de lapin (cipl) et a la resonance magnetique nucleaire du fluor-19 (rmn #1#9f), nous avons etudie la cardiotoxicite d'une nouvelle forme galenique de fu qui est un lyophilisat a reconstituer immediatement avant l'injection. Une fois reconstitues, les lyophilisats de fu ne contenaient pas d'impuretes cardiotoxiques et n'ont provoque aucune manifestation cardiotoxique, contrairement aux solutions commerciales de fu qui ont induit une toxicite cardiaque severe. Toutefois, la frequence des accidents cardiaques chez les patients, trop importante d'apres nous pour etre expliquee uniquement par les faibles taux d'impuretes cardiotoxiques presentes dans les solutions commerciales de fu, nous a amene a montrer experimentalement grace au modele de foie isole perfuse de rat que le fu lui-meme etait metabolise en fluoroacetate et en acide 2-fluoro-3-hydroxypropionique, tous deux fortement cardiotoxiques sur le modele de cipl. La conclusion de notre travail est double. Pour limiter la cardiotoxicite du fu, il serait preferable d'utiliser en clinique une nouvelle forme galenique de fu depourvue de produits de degradation (lyophilisat par exemple). Cependant, pour supprimer cette toxicite, il faudrait bloquer la voie de degradation du fu en amont de son principal catabolite, l'-fluoro--alanine

Titre traduit

Cardiotoxicity of 5-fluorouracil, a major antitumor drug: implication of the formulation and the metabolisation

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