Synthese d'analogues de nucleosides en vue d'inhiber la ribonucleotide reductase et la transcriptase inverse

par GERALDINE MAGNIN

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Jean-François Biellmann.

Soutenue en 1995

à l'Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008) .

mots clés

Résumé

La ribonucleotide reductase et de la transcriptase inverse sont impliquees dans la replication virale et sont des cibles interessantes pour la lutte contre les retrovirus dont le virus du sida. La ribonucleotide reductase est une enzyme catalysant la conversion des quatre ribonucleotides en desoxynucleotides. Le mecanisme propose de cette reduction est radicalaire mais reste encore mal connu. L'intermediaire radicalaire propose est un radical situe en 2' du ribose. Afin d'inhiber la ribonucleotide reductase, nous avons choisi de synthetiser des analogues de nucleosides qui pourraient interferer avec ce radical. L'adenosine et la guanosine ont ete modifiees en position 8 de la base par des groupes sensibles aux radicaux (groupe vinyle ou methylthiomethyle). La synthese de ces analogues a ete mise au point avec de bons rendements. Nous avons egalement montre que le radical genere chimiquement en position 2' du ribose pouvait reagir avec la fonction vinyle. La transcriptase inverse est une enzyme retrovirale qui permet la synthese d'adn viral a partir de l'arn viral. Nous avons choisi de synthetiser des acyclonucleosides, analogues de l'adenine, modifies en position 8 par une chaine portant un hydroxyle terminal. Ils pourraient bloquer l'elongation de la chaine d'adn. La difficulte de cette synthese reside dans l'insolubilite de l'adenine dans les solvants organiques usuels. L'etape originale est la mise en place d'une protection selective de la position 9 de l'adenine: le groupe protecteur utilise, tertbutyldimethylsilyloxymethyle, est introduit avec un bon rendement en produit cristallise et permet une manipulation aisee de l'adenine. Cet intermediaire a permis par la suite d'acceder a une grande variete de produits substitues en position 8. Aucune activite biologique significative de ces composes n'a pu etre mise en evidence sur des cellules infectees par le vih

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