Modelisation moleculaire de la reconnaissance de l'adn par des oligodesoxyribonucleotides fonctionnalises formant des triples helices et par la netropsine-flavine

par CHRISTOPHE KETTERLE

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Marc Lebret.

Soutenue en 1995

à Paris 11 .

mots clés

Résumé

Nous avons construit une base de donnees structurale de trente-deux triplets d'apres des donnees physicochimiques, et etudie par modelisation moleculaire la reconnaissance specifique de l'adn par deux molecules hybrides. La premiere molecule est composee d'un desoxyrinucleotide (odn) 5'gggaagg, formant une triple helice d'adn, et de l'agent intercalant oxazolopyridocarbazole (opc). Nous avons utilise notre base de donnees de triplets pour etudier par mecanique et dynamique moleculaire quatre triples helices homogenes et le complexe odn-opc d(ggaagggctaat). Le site d'intercalation de l'opc le plus favorable a ete trouve a la jonction triplex-duplex. La seconde molecule (net-fla) est composee d'une netropsine privee de son guanidinium reliee a un groupement flavinique. Nous avons etudie la fixation de net-fla dans le petit sillon de quatre 14-mer d'adn riches en adenines et en thymines. Net-fla se lie a des sites asymetriques dans une seule orientation, et a des sites symetriques ou homogenes dans les deux orientations. Nous avons effectue une simulation par dynamique moleculaire en milieu aqueux explicite sur le complexe net-fla d(tccagaaatcggac) qui suggere que des molecules d'eau renforcent la fixation de net-fla sur l'adn en pontant les deux molecules. Lors de cette simulation, les fonctions d'autocorrelation temporelle sur les parametres helicoidaux de l'adn presentent un mode rapide similaire a celui observe dans le vide, suivie d'un mode plus lent

Titre traduit

Molecular modelling of the recognition of dna by triplex forming oligodeoxyribonucleotides linked to an intercalator, and by a netropsin-flavin

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