Consequences de l'heterogeneite structurale de l'apolipoproteine(a) dans l'effet anti-fibrinolytique de la lipoproteine(a)

par LAURENCE HERVIO

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Eduardo R. Anglés-Cano.

Soutenue en 1995

à Paris 7 .

mots clés

Résumé

L'activation du plasminogene a la surface de la fibrine et des membranes cellulaires permet la lyse specifique de la fibrine et la proteolyse pericellulaire. Toute defaillance de ce mecanisme peut conduire a l'accumulation de fibrine et a la modification des processus de migration cellulaire aboutissant au developpement de la thrombose et l'atherosclerose. La lipoproteine(a), lp(a), un facteur majeur de risque cardio-vasculaire serait impliquee dans ces processus en inhibant, par un mecanisme competitif, la liaison du plasminogene a la fibrine et aux membranes cellulaires. La lp(a) est constituee d'une particule ldl et d'une apolipoproteine specifique, l'apo(a), dont la taille variable depend du nombre de copies du kringle 4 du plasminogene qu'elle contient. Il apparait que la taille de l'apo(a) est en relation inverse avec le pouvoir competitif de la lp(a). En effet, nos travaux montrent que les isoformes de faible masse moleculaire (<600 kda) possedent une affinite plus importante pour la fibrine que les isoformes de masse moleculaire elevee. Ainsi le degre d'alteration du mecanisme fibrinolytique dependrait de l'affinite de l'apo(a) pour la fibrine et des concentrations relatives de plasminogene et de lp(a). La diminution de la fibrinolyse est d'autant plus importante que l'activite enzymatique potentielle de l'apo(a) n'est pas exprimee. La mutation ponctuelle sur l'apo(a) au niveau de la region correspondant au site de clivage du plasminogene par les activateurs ne suffit pas a expliquer ce phenomene car la restitution de ce site dans une apo(a) recombinante n'a pas abouti a son activation. En conclusion, l'affinite des differentes isoformes d'apo(a) pour la fibrine est determinee par leur taille et definit l'effet anti-fibrinolytique de la lp(a). La creation d'un test simple permettant d'evaluer in vitro cet effet apparait essentiel dans la prediction du risque cardio-vasculaire associe a la lp(a)

Titre traduit

Consequences of apolipoprotein(a) heterogeneity on the antifibrinolytic effect of lipoprotein(a)

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