Heterogeneite genetique de la cardiomyopathie hypertrophique familiale

par CECILE DUFOUR

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de K. SCHWARTZ.

Soutenue en 1995

à Paris 6 .

mots clés

Résumé

La cardiomyopathie hypertrophique familiale (cmh) est une maladie caracterisee essentiellement par une hypertrophie du ventricule gauche, transmise sur un mode autosomique dominant et presentant une expressivite variable et une penetrance incomplete. Afin d'identifier dans des familles francaises les defauts moleculaires contribuant a l'heterogeneite genetique de la cmh, nous avons utilise les methodes de cartographie genetique developpees au genethon ainsi que des techniques moleculaires de detection de mutation. Nous avons tout d'abord teste l'hypothese d'une liaison genetique entre le gene morbide et le premier gene mis en cause dans la maladie le gene codant la chaine lourde beta de la myosine (mhc beta) dans les premieres familles recrutees. Pour cela, nous avons developpe deux marqueurs microsatellites intrageniques hautement polymorphes et exclu l'implication du gene mhc beta dans plusieurs familles de taille relativement modeste. Afin de rechercher alors un second locus implique dans la maladie, nous avons utilise une approche par gene candidat dans l'etude d'une grande famille et montre que la maladie n'etait pas liee a des genes codant d'autres proteines contractiles, differents constituants du cytosquelette et de la matrice extracellulaire. Par la suite, un criblage systematique du genome entrepris sur cette famille a permis l'identification en 11 p13-q13 d'un nouveau locus implique dans la cmh. Le gene defectueux reste maintenant a identifier. Parallelement a cette etude, nous avons poursuivi sur d'autres familles la recherche de l'implication du gene mhc beta. Dans trois familles distinctes, nous avons identifie trois nouvelles mutations faux-sens du gene mhc beta contribuant a l'importance heterogeneite allelique. Par ailleurs, nous avons tente de placer ces mutations par rapport aux sites fonctionnels de la myosine. Nous avons egalement cherche a evaluer l'impact de ces mutations sur le phenotype

Titre traduit

Genetic heterogeneity in familial hypertrophic cardiomyopathy

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