Etudes fonctionnelles des sous-populations t cd4 lors de l'infection par le virus de l'immunodeficience humaine (vih-1)

Functional studies of peripheral cd4 t cells from hiv-infected patients

• Auteur / Autrice : ALFONSO CAYOTA
• Direction : Guillaume Dighiero
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Psychologie
• Date : Soutenance en 1995
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

Ce travail a ete consacre a l'etude des sous-populations lymphocytaires cd4, lors de la maladie vih. Dans la premiere partie nous avons etudie la secretion de la p24 dans les sous-populations cd4 naives et memoire definies selon l'expression des isoformes cd45ra et cd45ro. Nos resultats ont indique que: 1) la production de p24 par les lymphocytes cd4 provenant de sujets seropositifs pour le vih, depend du stimulus utilise, du stade de la maladie et du phenotype de la cellule cd4 (cd4 naives ou memoire). 2) l'induction de la secretion de p24 par les sous-populations naives est presque exclusivement restreinte a la stimulation par la voie cd3, alors que la sous-population memoire se montre beaucoup plus permissive et repond tres bien aux mitogenes (pha et pma), au tnf- et a la voie cd3. Nos resultats montrent que les voies d'activation agissant principalement a travers l'induction du nfkb (tnf- et pma), ne sont pas efficaces dans l'induction de la p24 dans les cellules naives. La seconde partie de ce memoire a ete consacree a l'etude des reponses proliferatives et la secretion d'il-4, il-6 et ifn- par les sous-populations cd4 naives et memoire. Nos resultats ont montre que: 1) contrairement aux donnees de la litterature indiquant une atteinte selective de la sous-population memoire, nous avons pu demontrer une atteinte profonde des deux sous-populations. 2) il existe une dysregulation importante dans la secretion des cytokines, qui se traduit par une secretion augmentee d'ifn- et d'il-6 par les deux sous-populations et par une secretion diminuee d'il-4 par la sous-population memoire. La troisieme partie a ete dediee a l'etude des signaux precoces d'activation, a travers l'analyse des voies des tyrosine-kinases et tyrosine-phosphatases. Nos resultats ont montre que: 1) il existe une inhibition des reponses precoces de phosphorylation des tyrosines des lymphocytes cd4, apres l'engagement du complexe cd3, qui pourrait expliquer la diminution de reponses proliferatives et de secretion d'il-2 rapportees lors de l'infection par le vih. 2) une inhibition de l'activite tyrosine-phosphatase de cd45 qui, associee a une alteration des niveaux cellulaires de p56#l#c#k et p59#f#y#n sont proposees a l'origine de ces defauts. 3) il est possible dans un pourcentage eleve de malades asymptomatiques de corriger la reponse proliferative et l'activite tytosine-phosphatase de cd45 apres traitement antioxydant. Ces resultats suggerent la participation d'un desequilibre redox dans l'inhibition de l'activite tyrosine phosphatase de cd45. Par contre, les cellules engagees dans un processus de mort cellulaire programmee, ne repondent plus au traitement antioxydant in vitro. Ces resultats indiquent que les lymphocytes cd4 des sujets infectes par le vih, presentent une alteration tres precoce des signaux de transduction, ce qui apporte des elements complementaires a la comprehension des mecanismes physiopathologiques a l'origine de la dysfonction lymphocytaire au cours de la maladie. De plus, nos resultats mettent en valeur le role potentiel du stress oxydatif dans les desordres transductionnels observes