Contrôle de la transition G1/S au cours du cycle cellulaire : Régulation négative de l'expression de la cycline A par le TGFBêta 1 (Transforming Growth Factor bêta 1)

par Isabelle Barlat

Thèse de doctorat en Biochimie et biologie moléculaire

Sous la direction de Jean-Marie Blanchard.

Soutenue en 1995

à Montpellier 2 .

mots clés

• Cellules eucaryotes
• Cycle cellulaire
• Protéines kinases
• ADN -- Réplication
• Transcription génétique
• Expression génique
• AMP cyclique

Résumé

La division harmonieuse des cellules eucaryotes superieures suppose une coordination d'une part de la transmission et de l'integration des signaux exterieurs, et d'autre part du controle de la replication du materiel genetique. En effet, la stimulation de cellules quiescentes par des facteurs de croissance provoque l'activation de genes dont les produits participent a la division cellulaire. Parmi ceux-ci se trouvent les proteine-kinases de la famille cdk et leurs partenaires regulateurs, les cyclines. Ces deux composants s'associent pour former des complexes specifiques d'une phase du cycle cellulaire. Ces derniers sont les cibles de regulateurs negatifs du cycle cellulaire, tels que p53 ou rb, ou, positifs, tels que e2f1. Nous nous sommes interesses a la regulation de l'expression d'une cycline requise pour la transition g1/s, la cycline a. Dans notre modele cellulaire de fibroblastes de hamster chinois, l'expression de la cycline a au pied de la phase s est correlee a l'initiation de la synthese d'adn. Nos etudes realisees dans des variants de la lignee cc139 montrent que l'expression de la cycline a est d'autant plus precoce que le degre de transformation des cellules est eleve. Nous avons egalement montre que le tgfb1, qui empeche l'entree en phase s des cc139, inhibe l'expression de la cycline a sans affecter l'expression des genes de reponse primaire au serum, c-fos et c-jun. Cette inhibition est de nature transcriptionnelle et mobilise une sequence cre du promoteur cycline a. Celle-ci est capable de fixer, in vitro, dans des experiences de retard sur gel de multiples complexes auxquels participe la proteine atf1

Titre traduit

G1/s control of cell cycle. Negative regulation of cyclin a expression by transforming growth factor beta 1

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