Etude des facteurs métaboliques pouvant moduler la formation des éthénoadduits marqueurs potentiels de la cancérogénèse par le chlorure de vinyle et par la peroxydation lipidique

par Fatiha el- Ghissassi

Thèse de doctorat en Sciences

Sous la direction de Alain Barbin.

Soutenue en 1995

à Lyon 1 .

Le jury était composé de Alain Barbin.

mots clés

• Cancérogenèse
• Marqueurs tumoraux
• Chlorure de vinyle -- Cancérogénicité
• Lipides -- Peroxydation
• Mutagenèse

Résumé

L'expression polymorphique des cyp450 et des glutathion s-transferases (gst) serait une source de variations inter-individuelle des ethenoadduits promutagenes dans l'adn. Pour etudier les cyp450s impliques dans l'activation metabolique du chlorure de vinyle monomere (cvm) la formation du 1,n#6-ethenoampc est mesuree par clhp/fluorimetrie, apres fixation des metabolites du cvm par l'ampc dans des microsomes de foie de rat. La cinetique enzymatique, les inhibitions chimiques et les immunoinhibitions montrent que l'activation du cvm ne serait assuree que par le cyp450 2e1. Nous avons egalement montre une voie endogene (peroxydation lipidique pol) de formation de l'ethenoadenine et de l'ethenocytosine, in vitro, par clhp/fluorimetrie, ria, et postmarquage au #3#2p, apres l'induction de la pol par le feso#4 ou l'hydroperoxyde de cumene dans des microsomes hepatique de rat ou a partir d'acide arachidonique, en presence de nucleobases ; le produit de la pol reactif serait le derive epoxyde du trans 4-hydroxynonenal. Les ethenobases seraient donc des marqueurs du risque de cancer associe au stress oxydatif. La gst serait egalement un facteur de detoxication des metabolites du cvm modulant la formation des ethenoadduits. La frequence du genotype gstm1 nul determine par pcr est anormalement elevee chez les travailleurs exposes au cvm ayant un taux de facteur de von willebrandt (vwf) serique 1000 u/l. Le taux eleve de vwf, glycoproteine synthetisee par les cellules endotheliales, chez ces travailleurs, est lie a une augmentation de l'activite de ces cellules. Ainsi, une faible detoxication des individus deficients en gstm1, serait associee a une augmentation de l'activite des cellules endotheliales, entrainant une augmentation du vwf. Cette augmentation d'activite participerait a l'initiation des tumeurs associees au cvm. Il est donc necessaire de tenir compte des facteurs genetiques et du mode de vie pour une meilleure evaluation du risque de cancer lie au cvm

Titre traduit

Study of the metabolic factors that can modulate ethenoadduct formation, potential biomarkers of carcinogenesis by vinyl chloride and lipid peroxidation

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