Études synthétiques et structurales de toxines contenant trois ou quatre ponts disulfure
par Jamila Najib
Thèse de doctorat en Chimie organique et macromoléculaire
Sous la direction de André Tartar.
Soutenue en 1995
à Lille 1 .
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Résumé
Le travail présenté dans ce mémoire décrit l'étude structurale et synthétique de toxines animales présentant un intérêt biologique. Dans un premier temps, nous avons déterminé la structure tridimensionnelle, par résonance magnétique nucléaire, de la chlorotoxine extraite du venin de scorpion Leiurus quinquestriatus et bloquant les canaux chloré. L'étude structurale de cette toxine de 36 acides aminés et 4 ponts disulfure a montré la présence du motif structural hélice/feuillet commun aux autres toxines de scorpion à chaîne courte et à 3 ponts disulfure. Nous avons ensuite réalisé la synthèse en phase solide de cette toxine et d'un analogue à 3 ponts disulfure afin de caractériser leurs différences structurales et déterminer le rôle joué par le quatrième pont disulfure. Dans un second temps, nous avons synthétisé l'omega-agatoxine 4 A extraite du venin d'une araignée d'Agelenopsis aperta et qui bloque les canaux calcium de type p. La longueur de cette toxine (48 acides aminés) et la présence de 4 ponts disulfure en rendent difficile la synthèse. Celle-ci a fait l'objet d'une optimisation systématique pour aboutir à des rendements satisfaisants. Tout au long de ce travail, nous avons mis en évidence et caractérisé les réactions secondaires observées lors de la synthèse de certaines toxines en préparant des peptides modèles pour comprendre le mécanisme réactionnel et trouver les moyens de les maîtriser.
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Titre traduit
Synthetic and structural studies of animal toxins containing three or four disulfide bridges
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