Régulation transcriptionnelle de l'expression du gène de l'apolipoprotéine A-II humaine par son premier intron et étude du facteur de transcription HNF-4 humain

par Jean-Pierre Bossu

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire

Sous la direction de Bernard Laine.

Soutenue en 1995

à Lille 1 .

mots clés

• Apolipoprotéines
• Introns
• Récepteurs nucléaires (biochimie)
• Facteurs de transcription
• Mutagénèse dirigée

Résumé

L'étude de l'expression de l'apolipoprotéine A-II humaine est un des axes importants de recherche dans la lutte contre l'athérosclérose, cause importante de mortalité dans les pays industrialises, et permettra la mise au point de nouvelles thérapies. Dans ce but, nous avons étudié : la régulation du gène de l'apolipoprotéine A-II humaine par son premier intron : l'apolipoprotéine A-II est quantitativement la seconde protéine des lipoprotéines de haute densité. Sa transcription est contrôlée par une région activatrice située en amont du promoteur de son gène. Nous avons mis en évidence que le premier intron de ce gène se comporte comme un répresseur de la transcription. Cet intron renferme trois séquences de fixation de protéines nucléaires. Elles ont toutes trois une activité répressive et correspondent à des éléments de régulation négatifs. Ces éléments fixent des facteurs de transcription inconnus. Deux de ces éléments forment des complexes nucléoprotéiques présentant des caractéristiques physico-chimiques très similaires et lient des protéines nucléaires identiques ou fortement apparentées. Ils présentent aussi des structures similaires, sont placés en tandem et sont composés de deux éléments de séquence nécessaires à l'activité maximale et à la liaison optimale des facteurs de transcription. Le facteur de transcription HNF-4 (Hepatocyte Nuclear Factor 4) humain : HNF-4 est primordial pour la transcription de gènes exprimés dans le foie dont celui de l'apolipoprotéine A-II. Nous avons cloné l'acide désoxyribonucléique complémentaire de deux isoformes alpha 1 et alpha 2 codant pour le facteur HNF-4 humain. Dans la cellule hépatique humaine HEPG2, l'isoforme alpha 2 est prépondérante. Ces deux isoformes résultent d'un épissage alternatif.

Titre traduit

Transcriptional regulation of the expression of the human apolipoprotein A-II gene by the first intro of its gene and study of the human transcription factor HNF-4

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