Role des map kinases dans la transmission du signal induit par l'egf et les hormones steroidiennes dans les cellules epitheliales tumorales humaines

par NAIMA CHATRY

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Pierre-Marie Martin.

Soutenue en 1995

à Aix-Marseille 2 .

mots clés

Résumé

La proliferation des cellules epitheliales normales et tumorales est controlee par un grand nombre de facteurs de croissance qui agissent en interaction avec les hormones steroidiennes. Parmi ces facteurs, l'egf qui est un agent mitogene pour un grand nombre de cellules, exerce dans certaines conditions un effet biphasique sur la proliferation des cellules epitheliales tumorales humaines. Afin de determiner les etapes moleculaires impliquees dans cette activite ambivalente de l'egf, nous avons etudie la regulation de l'activite d'une proteine intracellulaire a activite serine/threonine kinase (map kinase) qui occupe une position essentielle dans la mediation de signaux mitogenes induits par un grand nombre de facteurs de croissance. Nous avons ainsi mis en evidence dans les cellules a431 (surexprimant r-egf) une relation etroite entre la dualite d'action de l'egf et les profils d'activation de la p42 map kinase en fonction des conditions de stimulation ou d'inhibition de la proliferation par l'egf. Dans les memes conditions, nous avons montre que l'activite map kinase est regulee par une serine/threonine phosphatase, la phosphatase 2a. Il apparait egalement que la translocation de la map kinase dans le noyau est un phenomene discriminatoire pour les effets inhibiteurs et stimulateurs de l'egf sur la proliferation. Par ailleurs, dans le but d'eclaircir le mecanisme d'action de l'oestradiol, nous avons montre que dans les cellules mcf-7, l'oestradiol de facon similaire a l'egf, est capable d'induire une stimulation rapide de l'activite kinase de r-egf ainsi que de la map kinase. Il induit egalement la translocation rapide de la map kinase dans le noyau. Ces resultats mettent en evidence une voie commune aux facteurs de croissance et aux oestrogenes. Ils permettent egalement de suggerer que la translocation nucleaire de la map kinase, en activant des facteurs nucleaires, pourrait constituer une voie parallele et complementaire a l'action transcriptionnelle de l'oestradiol

Titre traduit

Role of map kinase in signal transduction induced by egf and steroid hormones in epithelial cancer cell lines

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