Action des alcaloi͏̈des de la pervenche de Madagascar (Catharanthus roseus) sur les protéines microtubulaires : formation différentielle des paracristaux de tubuline

par Pascal Verdier-Pinard

Thèse de doctorat en Pharmacologie

Sous la direction de Michel Wright.

Soutenue en 1994

à Toulouse 3 .

mots clés

• Vinblastine
• Alcaloïdes -- Métabolisme
• Cellules végétales -- Cultures cellulaires
• Tubulines
• Microtubules

Résumé

La vinblastine et la vincristine, alcaloides extraits de la pervenche de madagascar, appeles aussi alcaloides de la vinca sont des poisons des microtubules. Ils sont utilises en chimiotherapie antitumorale. In vitro, ces composes et les derives actifs inhibent l'assemblage des microtubules aux memes doses (1-2m) ; pourtant ils ne presentent ni le meme spectre d'action therapeutique, ni la meme toxicite. Notre etude porte sur l'action de ces composes in vitro, a de plus fortes concentrations (100m), ils peuvent ainsi etre distingues par leur aptitude a former des paracristaux de tubuline. Ces paracristaux presentent des differences concernant leur stabilite au cours de sauts thermiques. En utilisant ce parametre les treize composes etudies ont ete regroupes en quatre familles. Chacune de ces familles comporte un des quatre alcaloides utilise en chimiotherapie: la vinblastine, la vincristine, la vindesine et la vinorelbine. Dans la serie des derives alpha-aminophosphonates, une relation structure-activite a ete definie. Le role des proteines associees aux microtubules (maps) dans la formation des paracristaux par ces alcaloides a ete aussi examine. Ce second parametre a permis de distinguer les alcaloides de la vinca les uns des autres. Ces deux parametres pourraient constituer une nouvelle approche pour differencier in vitro les alcaloides de la vinca et d'etablir une eventuelle correlation avec leur activite pharmacologique

Titre traduit

Action of madagascan periwinkle (catharanthus roseus) alkaloids on microtubule proteins: differential formation of tubulin paracrystals

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